O metabolismo de medicamentos, também chamado de biotransformação, é o processo pelo qual o corpo modifica quimicamente as moléculas de medicamentos para facilitar sua eliminação. A maioria dos medicamentos é lipofílica por natureza, permitindo que atravessem as membranas e alcancem seus alvos. No entanto, o corpo desenvolveu sistemas enzimáticos que convertem estes compostos lipossolúveis em produtos mais solúveis em água que podem ser excretados na urina ou na bílis. Esta conversão metabólica normalmente resulta em perda de atividade farmacológica, embora alguns medicamentos sejam administrados como pró-fármacos inativos que requerem ativação metabólica.

Reações da Fase I

Reações de Fase I introduzem ou desmascaram um grupo funcional na molécula do medicamento por meio de oxidação, redução ou hidrólise. Estas reações geralmente produzem uma pequena alteração na estrutura do fármaco e muitas vezes resultam apenas num aumento modesto na solubilidade em água. As enzimas de Fase I mais importantes são a família do citocromo P450 (CYP), um grande grupo de proteínas contendo heme localizadas principalmente no retículo endoplasmático do fígado. O CYP3A4 é a isoforma mais abundante no fígado e intestino humanos e metaboliza aproximadamente 50% de todos os medicamentos comercializados. Outras isoformas significativas incluem CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 e CYP1A2.

As reações de oxidação catalisadas pelas enzimas CYP incluem hidroxilação alifática e aromática, N-desalquilação, O-desalquilação e sulfoxidação. As reações de redução podem ocorrer através das enzimas CYP ou através de outros sistemas, como a NADPH-citocromo P450 redutase. A hidrólise das ligações éster e amida é realizada por esterases e amidases encontradas no plasma e nos tecidos.

Reações da Fase II

Reações de Fase II, ou reações de conjugação, envolvem a ligação covalente de uma molécula endógena polar ao medicamento ou seu metabólito de Fase I. O conjugado resultante é tipicamente grande, polar e farmacologicamente inativo, tornando-o facilmente excretável. A glicuronidação é a via mais comum da Fase II, catalisada por uridina difosfato glucuronosiltransferases (UGTs). Outras reações de Fase II incluem sulfatação, acetilação, metilação e conjugação com glutationa ou aminoácidos.

As reações da Fase II podem seguir o metabolismo da Fase I ou ocorrer diretamente se o medicamento já possuir um grupo funcional adequado. Algumas reações de conjugação, particularmente a glicuronidação, podem produzir metabólitos ativos ou sofrer recirculação entero-hepática quando os conjugados são hidrolisados ​​por bactérias intestinais.

Metabolismo de primeira passagem

Metabolismo de primeira passagem refere-se ao metabolismo do medicamento que ocorre antes do medicamento atingir a circulação sistêmica. Para medicamentos administrados por via oral, a veia porta leva o medicamento absorvido diretamente ao fígado, onde pode ocorrer extenso metabolismo antes que o medicamento entre na circulação geral. A própria parede intestinal também contém CYP3A4 e outras enzimas que contribuem para a eliminação pré-sistêmica. O metabolismo de primeira passagem pode reduzir drasticamente a biodisponibilidade oral de medicamentos suscetíveis, exigindo doses orais maiores em comparação com a administração intravenosa para atingir concentrações plasmáticas equivalentes.

Indução e inibição enzimática

As enzimas que metabolizam medicamentos estão sujeitas a regulação por indução e inibição. A indução enzimática ocorre quando um medicamento estimula a síntese ou reduz a degradação de enzimas metabólicas, aumentando a taxa de metabolismo do próprio indutor e dos medicamentos coadministrados. Por exemplo, a rifampicina é um potente indutor do CYP3A4 e pode reduzir as concentrações plasmáticas de contraceptivos orais, varfarina e muitos outros medicamentos, levando potencialmente à falha terapêutica.

A inibição enzimática é geralmente um fenómeno mais imediato que ocorre quando um fármaco compete ou se liga irreversivelmente a uma enzima metabólica, reduzindo a sua actividade. A co-administração de um inibidor do CYP pode causar rápido acúmulo de um substrato do medicamento, levando à toxicidade. O suco de toranja contém furanocumarinas que inibem irreversivelmente o CYP3A4 intestinal, aumentando a biodisponibilidade de vários medicamentos.

Polimorfismos Genéticos

A variabilidade genética nas enzimas metabolizadoras de medicamentos contribui significativamente para diferenças interindividuais na resposta aos medicamentos. O CYP2D6 exibe polimorfismos particularmente bem caracterizados, com indivíduos classificados como metabolizadores fracos, intermediários, extensos ou ultrarrápidos. Os metabolizadores fracos não possuem atividade enzimática funcional e correm risco de toxicidade por medicamentos que são eliminados principalmente pelo CYP2D6, enquanto os metabolizadores ultrarrápidos podem não conseguir atingir concentrações terapêuticas. Da mesma forma, os polimorfismos na N-acetiltransferase 2 produzem a conhecida distinção entre acetiladores lentos e rápidos, afetando o metabolismo da isoniazida e de outras drogas.

O estudo das vias de metabolismo dos medicamentos é fundamental para compreender a depuração dos medicamentos, prever as interações medicamentosas e personalizar a farmacoterapia de acordo com a capacidade metabólica de um indivíduo.