Le métabolisme des médicaments, également appelé biotransformation, est le processus par lequel l’organisme modifie chimiquement les molécules d’un médicament pour faciliter leur élimination. La plupart des médicaments sont lipophiles par conception, ce qui leur permet de traverser les membranes et d’atteindre leurs cibles. Cependant, le corps a développé des systèmes enzymatiques qui convertissent ces composés liposolubles en produits plus hydrosolubles pouvant être excrétés dans l’urine ou la bile. Cette conversion métabolique entraîne généralement une perte d’activité pharmacologique, bien que certains médicaments soient administrés sous forme de promédicaments inactifs nécessitant une activation métabolique.
Réactions de phase I
Les réactions de phase I introduisent ou démasquent un groupe fonctionnel sur la molécule médicamenteuse par oxydation, réduction ou hydrolyse. Ces réactions produisent généralement un léger changement dans la structure du médicament et n’entraînent souvent qu’une légère augmentation de la solubilité dans l’eau. Les enzymes de phase I les plus importantes sont la famille du cytochrome P450 (CYP), un vaste groupe de protéines contenant de l’hème situées principalement dans le réticulum endoplasmique du foie. Le CYP3A4 est l’isoforme la plus abondante dans le foie et l’intestin humains et métabolise environ 50 % de tous les médicaments commercialisés. Les autres isoformes importantes comprennent le CYP2D6, le CYP2C9, le CYP2C19 et le CYP1A2.
Les réactions d’oxydation catalysées par les enzymes CYP comprennent l’hydroxylation aliphatique et aromatique, la N-désalkylation, la O-désalkylation et la sulfoxydation. Les réactions de réduction peuvent se produire via les enzymes CYP ou via d’autres systèmes tels que la NADPH-cytochrome P450 réductase. L’hydrolyse des liaisons ester et amide est réalisée par les estérases et les amidases présentes dans le plasma et les tissus.
Réactions de phase II
Les réactions de phase II, ou réactions de conjugaison, impliquent la fixation covalente d’une molécule endogène polaire au médicament ou à son métabolite de phase I. Le conjugué résultant est généralement volumineux, polaire et pharmacologiquement inactif, ce qui le rend facilement excrétable. La glucuronidation est la voie de phase II la plus courante, catalysée par les uridine diphosphate glucuronosyltransférases (UGT). D’autres réactions de phase II comprennent la sulfatation, l’acétylation, la méthylation et la conjugaison avec du glutathion ou des acides aminés.
Les réactions de phase II peuvent suivre le métabolisme de phase I ou survenir directement si le médicament possède déjà un groupe fonctionnel approprié. Certaines réactions de conjugaison, en particulier la glucuronidation, peuvent produire des métabolites actifs ou subir une recirculation entérohépatique lorsque les conjugués sont hydrolysés par les bactéries intestinales.
Métabolisme de premier passage
Le métabolisme de premier passage fait référence au métabolisme du médicament qui se produit avant que le médicament n’atteigne la circulation systémique. Pour les médicaments administrés par voie orale, la veine porte délivre le médicament absorbé directement au foie, où un métabolisme important peut se produire avant que le médicament n’entre dans la circulation générale. La paroi intestinale elle-même contient également du CYP3A4 et d’autres enzymes qui contribuent à l’élimination présystémique. Le métabolisme de premier passage peut réduire considérablement la biodisponibilité orale des médicaments sensibles, nécessitant des doses orales plus importantes que l’administration intraveineuse pour atteindre des concentrations plasmatiques équivalentes.
Induction et inhibition des enzymes
Les enzymes métabolisant les médicaments sont soumises à une régulation par induction et inhibition. L’induction enzymatique se produit lorsqu’un médicament stimule la synthèse ou réduit la dégradation des enzymes métaboliques, augmentant ainsi le taux de métabolisme de l’inducteur lui-même et des médicaments co-administrés. Par exemple, la rifampicine est un puissant inducteur du CYP3A4 et peut réduire les concentrations plasmatiques des contraceptifs oraux, de la warfarine et de nombreux autres médicaments, conduisant potentiellement à un échec thérapeutique.
L’inhibition enzymatique est généralement un phénomène plus immédiat qui se produit lorsqu’un médicament entre en compétition ou se lie de manière irréversible à une enzyme métabolique, réduisant ainsi son activité. L’administration concomitante d’un inhibiteur du CYP peut provoquer une accumulation rapide d’un substrat médicamenteux, entraînant une toxicité. Le jus de pamplemousse contient des furanocoumarines qui inhibent de manière irréversible le CYP3A4 intestinal, augmentant ainsi la biodisponibilité de nombreux médicaments.
Polymorphismes génétiques
La variabilité génétique des enzymes métabolisant les médicaments contribue de manière significative aux différences interindividuelles dans la réponse aux médicaments. Le CYP2D6 présente des polymorphismes particulièrement bien caractérisés, les individus étant classés comme métaboliseurs lents, intermédiaires, extensifs ou ultrarapides. Les métaboliseurs lents manquent d’activité enzymatique fonctionnelle et courent un risque de toxicité lié aux médicaments principalement éliminés par le CYP2D6, tandis que les métaboliseurs ultrarapides peuvent ne pas parvenir à atteindre les concentrations thérapeutiques. De même, les polymorphismes de la N-acétyltransférase 2 produisent la distinction bien connue entre acétyleurs lents et rapides, affectant le métabolisme de l’isoniazide et d’autres médicaments.
L’étude des voies métaboliques des médicaments est fondamentale pour comprendre la clairance des médicaments, prédire les interactions médicamenteuses et personnaliser la pharmacothérapie en fonction de la capacité métabolique d’un individu.
