El metabolismo de los fármacos, también llamado biotransformación, es el proceso mediante el cual el cuerpo modifica químicamente las moléculas de los fármacos para facilitar su eliminación. La mayoría de los fármacos son lipófilos por diseño, lo que les permite cruzar membranas y alcanzar sus objetivos. Sin embargo, el cuerpo ha desarrollado sistemas enzimáticos que convierten estos compuestos liposolubles en productos más solubles en agua que pueden excretarse por la orina o la bilis. Esta conversión metabólica suele dar lugar a una pérdida de actividad farmacológica, aunque algunos fármacos se administran como profármacos inactivos que requieren activación metabólica.
Reacciones de la Fase I
Reacciones de fase I introducen o desenmascaran un grupo funcional en la molécula del fármaco mediante oxidación, reducción o hidrólisis. Estas reacciones generalmente producen un pequeño cambio en la estructura del fármaco y a menudo resultan sólo en un modesto aumento de la solubilidad en agua. Las enzimas de fase I más importantes son la familia del citocromo P450 (CYP), un gran grupo de proteínas que contienen hemo ubicadas principalmente en el retículo endoplásmico del hígado. CYP3A4 es la isoforma más abundante en el hígado y el intestino humanos y metaboliza aproximadamente el 50% de todos los fármacos comercializados. Otras isoformas importantes incluyen CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 y CYP1A2.
Las reacciones de oxidación catalizadas por enzimas CYP incluyen hidroxilación alifática y aromática, N-desalquilación, O-desalquilación y sulfoxidación. Las reacciones de reducción pueden ocurrir a través de enzimas CYP o mediante otros sistemas como la NADPH-citocromo P450 reductasa. La hidrólisis de los enlaces éster y amida se lleva a cabo mediante esterasas y amidasas que se encuentran en el plasma y los tejidos.
Reacciones de la Fase II
Las reacciones de fase II, o reacciones de conjugación, implican la unión covalente de una molécula endógena polar al fármaco o su metabolito de fase I. El conjugado resultante suele ser grande, polar y farmacológicamente inactivo, lo que lo hace fácilmente excretable. La glucuronidación es la vía de fase II más común, catalizada por uridina difosfato glucuronosiltransferasas (UGT). Otras reacciones de Fase II incluyen sulfatación, acetilación, metilación y conjugación con glutatión o aminoácidos.
Las reacciones de fase II pueden seguir al metabolismo de la fase I o ocurrir directamente si el fármaco ya posee un grupo funcional adecuado. Algunas reacciones de conjugación, en particular la glucuronidación, pueden producir metabolitos activos o sufrir recirculación enterohepática cuando los conjugados son hidrolizados por bacterias intestinales.
Metabolismo de primer paso
Metabolismo de primer paso se refiere al metabolismo del fármaco que ocurre antes de que el fármaco llegue a la circulación sistémica. En el caso de los fármacos administrados por vía oral, la vena porta transporta el fármaco absorbido directamente al hígado, donde puede producirse un metabolismo extenso antes de que el fármaco entre en la circulación general. La propia pared intestinal también contiene CYP3A4 y otras enzimas que contribuyen a la eliminación presistémica. El metabolismo de primer paso puede reducir drásticamente la biodisponibilidad oral de fármacos susceptibles, requiriendo dosis orales mayores en comparación con la administración intravenosa para alcanzar concentraciones plasmáticas equivalentes.
Inducción e inhibición enzimática
Las enzimas que metabolizan los fármacos están sujetas a regulación por inducción e inhibición. La inducción enzimática ocurre cuando un fármaco estimula la síntesis o reduce la degradación de enzimas metabólicas, aumentando la tasa de metabolismo del propio inductor y de los fármacos coadministrados. Por ejemplo, la rifampicina es un potente inductor de CYP3A4 y puede reducir las concentraciones plasmáticas de los anticonceptivos orales, la warfarina y muchos otros fármacos, lo que puede provocar un fracaso terapéutico.
La inhibición enzimática es generalmente un fenómeno más inmediato que ocurre cuando un fármaco compite por una enzima metabólica o se une irreversiblemente a ella, reduciendo su actividad. La administración concomitante de un inhibidor de CYP puede provocar una rápida acumulación de un fármaco sustrato, lo que provoca toxicidad. El jugo de pomelo contiene furanocumarinas que inhiben irreversiblemente el CYP3A4 intestinal, aumentando la biodisponibilidad de numerosos fármacos.
Polimorfismos genéticos
La variabilidad genética en las enzimas que metabolizan los fármacos contribuye significativamente a las diferencias interindividuales en la respuesta a los fármacos. CYP2D6 exhibe polimorfismos particularmente bien caracterizados, con individuos clasificados como metabolizadores pobres, intermedios, extensos o ultrarrápidos. Los metabolizadores lentos carecen de actividad enzimática funcional y corren el riesgo de sufrir toxicidad por fármacos que se eliminan principalmente mediante CYP2D6, mientras que los metabolizadores ultrarrápidos pueden no alcanzar concentraciones terapéuticas. De manera similar, los polimorfismos en la N-acetiltransferasa 2 producen la bien conocida distinción entre acetiladores lentos y rápidos, lo que afecta el metabolismo de la isoniazida y otros fármacos.
El estudio de las vías del metabolismo de los fármacos es fundamental para comprender la eliminación de los fármacos, predecir las interacciones entre fármacos y personalizar la farmacoterapia según la capacidad metabólica de un individuo.
