Metabolisme obat, juga disebut biotransformasi, adalah proses di mana tubuh memodifikasi molekul obat secara kimia untuk memfasilitasi eliminasinya. Sebagian besar obat dirancang bersifat lipofilik, sehingga dapat melintasi membran dan mencapai targetnya. Namun, tubuh telah mengembangkan sistem enzimatik yang mengubah senyawa yang larut dalam lemak ini menjadi produk yang lebih larut dalam air yang dapat dikeluarkan melalui urin atau empedu. Konversi metabolik ini biasanya mengakibatkan hilangnya aktivitas farmakologis, meskipun beberapa obat diberikan sebagai obat tidak aktif yang memerlukan aktivasi metabolik.
Reaksi Fase I
Reaksi fase I memperkenalkan atau membuka kedok gugus fungsi pada molekul obat melalui oksidasi, reduksi, atau hidrolisis. Reaksi-reaksi ini umumnya menghasilkan perubahan kecil pada struktur obat dan seringkali hanya menghasilkan sedikit peningkatan kelarutan dalam air. Enzim Fase I yang paling penting adalah keluarga sitokrom P450 (CYP), sekelompok besar protein yang mengandung heme yang terletak terutama di retikulum endoplasma hati. CYP3A4 adalah isoform paling melimpah di hati dan usus manusia dan memetabolisme sekitar 50% dari semua obat yang dipasarkan. Isoform penting lainnya termasuk CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, dan CYP1A2.
Reaksi oksidasi yang dikatalisis oleh enzim CYP meliputi hidroksilasi alifatik dan aromatik, N-dealkilasi, O-dealkilasi, dan sulfoksidasi. Reaksi reduksi dapat terjadi melalui enzim CYP atau melalui sistem lain seperti NADPH-sitokrom P450 reduktase. Hidrolisis ikatan ester dan Amida dilakukan oleh esterase dan Amidase yang terdapat dalam plasma dan jaringan.
Reaksi Tahap II
Reaksi fase II, atau reaksi konjugasi, melibatkan perlekatan kovalen molekul endogen polar ke obat atau metabolit Fase I-nya. Konjugat yang dihasilkan biasanya berukuran besar, polar, dan tidak aktif secara farmakologis, sehingga mudah diekskresikan. Glukuronidasi adalah jalur Fase II yang paling umum, dikatalisis oleh uridine diphosphate glucuronosyltransferases (UGTs) . Reaksi Fase II lainnya termasuk sulfasi, asetilasi, metilasi, dan konjugasi dengan glutathione atau asam amino.
Reaksi fase II dapat mengikuti metabolisme Fase I atau terjadi secara langsung jika obat telah mempunyai gugus fungsi yang sesuai. Beberapa reaksi konjugasi, khususnya glukuronidasi, dapat menghasilkan metabolit aktif atau mengalami resirkulasi enterohepatik ketika konjugat dihidrolisis oleh bakteri usus.
Metabolisme Lintas Pertama
Metabolisme lintas pertama mengacu pada metabolisme obat yang terjadi sebelum obat mencapai sirkulasi sistemik. Untuk obat yang diberikan secara oral, vena porta mengantarkan obat yang diserap langsung ke hati, dimana metabolisme ekstensif dapat terjadi sebelum obat memasuki sirkulasi umum. Dinding usus itu sendiri juga mengandung CYP3A4 dan enzim lain yang berkontribusi terhadap eliminasi prasistemik. Metabolisme lintas pertama dapat secara dramatis mengurangi bioavailabilitas obat yang rentan secara oral, sehingga memerlukan dosis oral yang lebih besar dibandingkan dengan pemberian intravena untuk mencapai konsentrasi plasma yang setara.
Induksi dan Penghambatan Enzim
Enzim yang memetabolisme obat tunduk pada regulasi melalui induksi dan inhibisi. Induksi enzim terjadi ketika obat merangsang sintesis atau mengurangi degradasi enzim metabolik, meningkatkan laju metabolisme penginduksi itu sendiri dan obat yang diberikan secara bersamaan. Misalnya, rifampisin merupakan penginduksi kuat CYP3A4 dan dapat menurunkan konsentrasi plasma kontrasepsi oral, warfarin, dan banyak obat lain, sehingga berpotensi menyebabkan kegagalan terapi.
Penghambatan enzim umumnya merupakan fenomena yang lebih cepat terjadi ketika satu obat bersaing atau berikatan secara permanen dengan enzim metabolik, sehingga mengurangi aktivitasnya. Pemberian bersamaan inhibitor CYP dapat menyebabkan akumulasi obat substrat dengan cepat, sehingga menyebabkan toksisitas. Jus jeruk bali mengandung furanocoumarin yang menghambat CYP3A4 usus secara permanen, sehingga meningkatkan bioavailabilitas berbagai obat.
Polimorfisme Genetik
Variabilitas genetik dalam enzim pemetabolisme obat berkontribusi signifikan terhadap perbedaan respon obat antarindividu. CYP2D6 menunjukkan polimorfisme yang berkarakter baik, dengan individu diklasifikasikan sebagai pemetabolisme buruk, menengah, ekstensif, atau sangat cepat. Alat metabolisme yang buruk kekurangan aktivitas enzim fungsional dan berisiko mengalami toksisitas dari obat yang terutama dieliminasi oleh CYP2D6, sedangkan alat metabolisme ultracepat mungkin gagal mencapai konsentrasi terapeutik. Demikian pula, polimorfisme pada N-asetiltransferase 2 menghasilkan perbedaan yang terkenal antara asetilator lambat dan cepat, yang mempengaruhi metabolisme isoniazid dan obat lain.
Studi tentang jalur metabolisme obat sangat penting untuk memahami pembersihan obat, memprediksi interaksi obat-obat, dan menyesuaikan farmakoterapi dengan kapasitas metabolisme individu.
