O metabolismo de primeira passagem, também conhecido como metabolismo pré-sistêmico, descreve a biotransformação de um medicamento que ocorre antes de atingir a circulação sistêmica. Quando um medicamento é absorvido pelo trato gastrointestinal, ele viaja através da veia porta até o fígado antes de ser distribuído para o resto do corpo. O fígado contém altas concentrações de enzimas metabolizadoras de medicamentos, particularmente isoformas do citocromo P450, que podem metabolizar extensivamente os medicamentos durante esta passagem inicial. A parede intestinal também contribui através da ação do CYP3A4 e de outras enzimas nos enterócitos.
O Sistema de Portal Hepático
Após a administração oral, as moléculas do medicamento entram nos enterócitos que revestem o intestino delgado, onde pode ocorrer algum metabolismo antes mesmo de o medicamento atingir a circulação portal. A veia porta transporta então o medicamento restante do trato gastrointestinal para o fígado. Dentro do fígado, os hepatócitos extraem e metabolizam uma fração da droga antes que ela passe pelas veias hepáticas para a veia cava inferior e depois para a circulação sistêmica. A fração do medicamento absorvido que escapa desse metabolismo pré-sistêmico e atinge a circulação sistêmica intacta é chamada de biodisponibilidade oral (F).
A taxa de extração do fígado determina a magnitude do metabolismo de primeira passagem. Um medicamento com alta taxa de extração, como a lidocaína ou o propranolol, é extensamente metabolizado durante a primeira passagem, resultando em baixa biodisponibilidade oral. Um medicamento com baixa taxa de extração, como a varfarina, sofre metabolismo pré-sistêmico mínimo e sua biodisponibilidade é alta. Medicamentos com taxas de extração entre 0,3 e 0,7 apresentam comportamento intermediário e sua biodisponibilidade pode ser influenciada por alterações no fluxo sanguíneo hepático ou na atividade enzimática.
Impacto no design de medicamentos orais
O metabolismo de primeira passagem representa um desafio significativo para o desenvolvimento de medicamentos orais. Se um medicamento sofre extenso metabolismo pré-sistêmico, a dose oral deve ser substancialmente maior que a dose intravenosa para atingir concentrações plasmáticas equivalentes, ou o medicamento pode ser totalmente inadequado para administração oral. Os químicos medicinais enfrentam este desafio através de modificações estruturais que aumentam a estabilidade metabólica, tais como a introdução de impedimentos estéricos perto de locais metabolicamente vulneráveis ou a substituição de grupos funcionais lábeis por porções mais estáveis.
Estratégias para contornar o metabolismo de primeira passagem
Várias vias de administração contornam totalmente a circulação portal, evitando o metabolismo de primeira passagem. A administração sublingual coloca o medicamento sob a língua, onde é absorvido diretamente na veia lingual, que drena para a veia cava superior e desvia do fígado. A nitroglicerina é administrada por via sublingual precisamente porque sua biodisponibilidade oral seria insignificante. A administração bucal utiliza a mucosa da bochecha de forma semelhante, com o medicamento absorvido pela veia facial.
A administração transdérmica fornece outra via que evita o metabolismo de primeira passagem. Os medicamentos penetram na pele e entram na circulação sistêmica diretamente através da rede capilar dérmica. Os adesivos transdérmicos para fentanil, nicotina e terapia de reposição hormonal baseiam-se neste princípio. A administração retal desvia parcialmente o metabolismo de primeira passagem, à medida que as veias retais inferiores drenam para a circulação sistêmica, embora o reto superior drene para o sistema portal, tornando a biodisponibilidade dos medicamentos retais variável e incompleta.
Pró-drogas
Uma estratégia engenhosa para lidar com o metabolismo de primeira passagem é a abordagem pró-fármaco. Um pró-fármaco é um derivado farmacologicamente inativo de um medicamento ativo que é projetado para sofrer conversão enzimática ou química na forma ativa após a administração. Os pró-fármacos podem melhorar a biodisponibilidade oral, aumentando a estabilidade metabólica ou direcionando as enzimas metabolizadoras do medicamento para liberar a porção ativa. O enalapril, por exemplo, é um pró-fármaco éster que é hidrolisado em enalaprilato após absorção; a forma pró-fármaco tem melhor biodisponibilidade oral do que o metabólito ativo.
Implicações clínicas
O metabolismo de primeira passagem tem consequências clínicas importantes além da biodisponibilidade. Os medicamentos que sofrem extenso metabolismo de primeira passagem são suscetíveis a interações com alimentos e outros medicamentos que alteram a motilidade gastrointestinal, o fluxo sanguíneo ou a atividade enzimática. O suco de toranja inibe o CYP3A4 intestinal, aumentando a biodisponibilidade dos medicamentos afetados e potencialmente causando toxicidade. A doença hepática, particularmente a cirrose, pode reduzir o metabolismo de primeira passagem, levando a níveis sistêmicos mais elevados do medicamento e a um risco aumentado de efeitos adversos. O tabagismo induz a atividade do CYP1A2, mas não afeta diretamente o metabolismo de primeira passagem para a maioria dos medicamentos.
Os médicos devem considerar o metabolismo de primeira passagem ao selecionar uma via de administração, escolher uma dose e prever a magnitude das interações medicamentosas. O conceito também sustenta a justificativa para vias alternativas de parto quando a terapia oral é inadequada.
