Le métabolisme de premier passage, également appelé métabolisme présystémique, décrit la biotransformation d’un médicament qui se produit avant qu’il n’atteigne la circulation systémique. Lorsqu’un médicament est absorbé par le tractus gastro-intestinal, il passe par la veine porte jusqu’au foie avant d’être distribué dans le reste du corps. Le foie contient de fortes concentrations d’enzymes métabolisant les médicaments, en particulier les isoformes du cytochrome P450, qui peuvent métaboliser en grande partie les médicaments au cours de ce passage initial. La paroi intestinale y contribue également grâce à l’action du CYP3A4 et d’autres enzymes présentes dans les entérocytes.

Le système de portail hépatique

Après administration orale, les molécules du médicament pénètrent dans les entérocytes qui tapissent l’intestin grêle, où un certain métabolisme peut se produire avant même que le médicament n’atteigne la circulation porte. La veine porte transporte ensuite le médicament restant du tractus gastro-intestinal vers le foie. Dans le foie, les hépatocytes extraient et métabolisent une fraction du médicament avant qu’il ne passe par les veines hépatiques jusqu’à la veine cave inférieure puis dans la circulation systémique. La fraction du médicament absorbé qui échappe à ce métabolisme présystémique et atteint intacte la circulation systémique est appelée biodisponibilité orale (F).

Le taux d’extraction du foie détermine l’ampleur du métabolisme de premier passage. Un médicament avec un taux d’extraction élevé, tel que la lidocaïne ou le propranolol, est largement métabolisé lors du premier passage, ce qui entraîne une faible biodisponibilité orale. Un médicament avec un faible taux d’extraction, tel que la warfarine, subit un métabolisme présystémique minimal et sa biodisponibilité est élevée. Les médicaments dont les taux d’extraction sont compris entre 0,3 et 0,7 présentent un comportement intermédiaire et leur biodisponibilité peut être influencée par des modifications du flux sanguin hépatique ou de l’activité enzymatique.

Impact sur la conception de médicaments oraux

Le métabolisme de premier passage pose un défi important au développement de médicaments oraux. Si un médicament subit un métabolisme présystémique important, la dose orale doit être considérablement supérieure à la dose intraveineuse pour atteindre des concentrations plasmatiques équivalentes, sinon le médicament peut ne pas convenir complètement à une administration orale. Les chimistes médicinaux relèvent ce défi grâce à des modifications structurelles qui augmentent la stabilité métabolique, telles que l’introduction d’un obstacle stérique à proximité des sites métaboliquement vulnérables ou le remplacement de groupes fonctionnels labiles par des fragments plus stables.

Stratégies pour contourner le métabolisme de premier passage

Plusieurs voies d’administration contournent entièrement la circulation porte, évitant ainsi le métabolisme de premier passage. L’administration sublinguale place le médicament sous la langue, où il est absorbé directement dans la veine linguale, qui se jette dans la veine cave supérieure et contourne le foie. La nitroglycérine est administrée par voie sublinguale précisément parce que sa biodisponibilité orale serait autrement négligeable. L’administration buccale utilise la muqueuse de la joue de la même manière, le médicament étant absorbé dans la veine faciale.

L’administration transdermique offre une autre voie qui évite le métabolisme de premier passage. Les médicaments pénètrent dans la peau et pénètrent dans la circulation systémique directement via le réseau capillaire dermique. Les patchs transdermiques pour le fentanyl, la nicotine et l’hormonothérapie substitutive reposent sur ce principe. L’administration rectale contourne partiellement le métabolisme de premier passage, car les veines rectales inférieures se drainent dans la circulation systémique, bien que le rectum supérieur se draine dans le système porte, ce qui rend la biodisponibilité des médicaments rectaux variable et incomplète.

Prodrogues

Une stratégie ingénieuse pour gérer le métabolisme de premier passage est l’approche promédicament. Un promédicament est un dérivé pharmacologiquement inactif d’un médicament actif conçu pour subir une conversion enzymatique ou chimique en forme active après administration. Les promédicaments peuvent améliorer la biodisponibilité orale en améliorant la stabilité métabolique ou en ciblant les enzymes métabolisant les médicaments pour libérer le fragment actif. L’énalapril, par exemple, est un promédicament ester qui est hydrolysé en énalaprilate après absorption ; la forme promédicamenteuse a une meilleure biodisponibilité orale que le métabolite actif.

Implications cliniques

Le métabolisme de premier passage a des conséquences cliniques importantes au-delà de la biodisponibilité. Les médicaments qui subissent un métabolisme de premier passage important sont susceptibles d’interagir avec les aliments et d’autres médicaments qui modifient la motilité gastro-intestinale, le flux sanguin ou l’activité enzymatique. Le jus de pamplemousse inhibe le CYP3A4 intestinal, augmentant la biodisponibilité des médicaments concernés et provoquant potentiellement une toxicité. Les maladies hépatiques, en particulier la cirrhose, peuvent réduire le métabolisme de premier passage, entraînant des concentrations systémiques de médicaments plus élevées et un risque accru d’effets indésirables. Le tabagisme induit l’activité du CYP1A2 mais n’affecte pas directement le métabolisme de premier passage de la plupart des médicaments.

Les cliniciens doivent tenir compte du métabolisme de premier passage lors de la sélection d’une voie d’administration, du choix d’une dose et de la prévision de l’ampleur des interactions médicamenteuses. Ce concept sous-tend également la justification de voies d’administration alternatives lorsque le traitement oral est inadéquat.