Metabolisme lintas pertama, juga dikenal sebagai metabolisme prasistemik, menggambarkan biotransformasi obat yang terjadi sebelum mencapai sirkulasi sistemik. Saat obat diserap dari saluran pencernaan, obat tersebut bergerak melalui vena portal ke hati sebelum didistribusikan ke seluruh tubuh. Hati mengandung enzim pemetabolisme obat dengan konsentrasi tinggi, terutama isoform sitokrom P450, yang dapat memetabolisme obat secara ekstensif selama tahap awal ini. Dinding usus juga berkontribusi melalui aksi CYP3A4 dan enzim lain di enterosit.

Sistem Portal Hepatik

Setelah pemberian oral, molekul obat memasuki enterosit yang melapisi usus kecil, di mana beberapa metabolisme mungkin terjadi sebelum obat mencapai sirkulasi portal. Vena portal kemudian membawa sisa obat dari saluran pencernaan ke hati. Di dalam hati, hepatosit mengekstraksi dan memetabolisme sebagian kecil obat sebelum melewati vena hepatik ke dalam vena cava inferior dan kemudian ke sirkulasi sistemik. Fraksi obat yang diserap yang lolos dari metabolisme prasistemik ini dan mencapai sirkulasi sistemik secara utuh disebut oral bioavailability (F) .

Rasio ekstraksi hati menentukan besarnya metabolisme lintas pertama. Obat dengan rasio ekstraksi yang tinggi, seperti lidokain atau propranolol, dimetabolisme secara ekstensif pada lintasan pertama, sehingga menghasilkan bioavailabilitas oral yang rendah. Obat dengan rasio ekstraksi rendah, seperti warfarin, mengalami metabolisme prasistemik minimal, dan bioavailabilitasnya tinggi. Obat dengan rasio ekstraksi antara 0,3 dan 0,7 menunjukkan perilaku perantara, dan bioavailabilitasnya dapat dipengaruhi oleh perubahan aliran darah hepatik atau aktivitas enzim.

Dampak pada Desain Obat Oral

Metabolisme lintas pertama menimbulkan tantangan yang signifikan terhadap pengembangan obat oral. Jika suatu obat mengalami metabolisme prasistemik yang luas, dosis oral harus jauh lebih besar daripada dosis intravena untuk mencapai konsentrasi plasma yang setara, atau obat tersebut mungkin tidak cocok untuk pemberian oral sama sekali. Ahli kimia obat mengatasi tantangan ini melalui modifikasi struktural yang meningkatkan stabilitas metabolik, seperti memperkenalkan hambatan sterik di dekat lokasi yang rentan secara metabolik atau mengganti gugus fungsi yang labil dengan gugus yang lebih stabil.

Strategi untuk Melewati Metabolisme First-Pass

Beberapa rute pemberian menghindari sirkulasi portal sepenuhnya, menghindari metabolisme lintas pertama. Pemberian sublingual menempatkan obat di bawah lidah, lalu diserap langsung ke dalam vena lingual, yang mengalir ke vena cava superior dan melewati hati. Nitrogliserin diberikan secara sublingual karena bioavailabilitas oralnya dapat diabaikan. Pemberian bukal menggunakan mukosa pipi dengan cara yang sama, dengan obat diserap ke dalam vena wajah.

Pengiriman transdermal menyediakan rute lain yang menghindari metabolisme lintas pertama. Obat menembus kulit dan masuk ke sirkulasi sistemik langsung melalui jaringan kapiler dermal. Patch transdermal untuk terapi penggantian fentanil, nikotin, dan hormon bergantung pada prinsip ini. Pemberian melalui rektal sebagian melewati metabolisme lintas pertama, karena vena rektal bagian bawah mengalir ke sirkulasi sistemik, sedangkan rektum bagian atas mengalir ke sistem portal, sehingga bioavailabilitas obat rektal bervariasi dan tidak lengkap.

Prodrug

Strategi cerdik untuk menangani metabolisme lintas pertama adalah pendekatan prodrug. Prodrug adalah turunan obat aktif yang tidak aktif secara farmakologis yang dirancang untuk mengalami konversi enzimatik atau kimia menjadi bentuk aktif setelah pemberian. Prodrugs dapat meningkatkan bioavailabilitas oral dengan meningkatkan stabilitas metabolik atau dengan menargetkan enzim pemetabolisme obat untuk melepaskan bagian aktif. Enalapril, misalnya, merupakan prodrug ester yang dihidrolisis menjadi enalaprilat setelah penyerapan; bentuk prodrug memiliki bioavailabilitas oral yang lebih baik dibandingkan metabolit aktif.

Implikasi Klinis

Metabolisme lintas pertama mempunyai konsekuensi klinis yang penting selain bioavailabilitas. Obat yang mengalami metabolisme lintas pertama yang ekstensif rentan terhadap interaksi dengan makanan dan obat lain yang mengubah motilitas gastrointestinal, aliran darah, atau aktivitas enzim. Jus jeruk bali menghambat CYP3A4 usus, meningkatkan bioavailabilitas obat yang terkena dampak dan berpotensi menyebabkan toksisitas. Penyakit hati, khususnya sirosis, dapat menurunkan metabolisme lintas pertama, menyebabkan tingkat obat sistemik lebih tinggi dan peningkatan risiko efek samping. Merokok menginduksi aktivitas CYP1A2 namun tidak secara langsung mempengaruhi metabolisme lintas pertama pada sebagian besar obat.

Dokter harus mempertimbangkan metabolisme lintas pertama ketika memilih rute pemberian, memilih dosis, dan memperkirakan besarnya interaksi obat-obat. Konsep ini juga mendasari alasan pemberian rute alternatif ketika terapi oral tidak memadai.