**首过代谢，也称为系统前代谢，描述了药物在到达体循环之前发生的生物转化。**当药物从胃肠道吸收时，它会通过门静脉到达肝脏，然后分布到身体的其他部位。肝脏含有高浓度的药物代谢酶，特别是细胞色素 P450 同工型，它可以在最初的过程中广泛代谢药物。肠壁还通过 CYP3A4 和肠细胞中其他酶的作用发挥作用。

肝门系统

口服给药后，药物分子进入小肠内壁的肠上皮细胞，在药物到达门静脉循环之前可能会发生一些代谢。 门静脉然后将剩余的药物从胃肠道运送到肝脏。在肝脏内，肝细胞提取并代谢一小部分药物，然后通过肝静脉进入下腔静脉，然后进入体循环。逃脱这种系统前代谢并完整地到达体循环的吸收药物的分数称为口服生物利用度（F）。

肝脏的提取率决定了首过代谢的程度。提取率高的药物，如利多卡因或普萘洛尔，在第一次通过时被广泛代谢，导致口服生物利用度低。提取率低的药物，例如华法林，其系统前代谢最少，其生物利​​用度较高。提取率在 0.3 至 0.7 之间的药物表现出中间行为，其生物利​​用度可能受到肝血流量或酶活性变化的影响。

对口服药物设计的影响

首过代谢对口服药物开发提出了重大挑战。如果药物经历广泛的系统前代谢，口服剂量必须远大于静脉注射剂量才能达到等效的血浆浓度，否则该药物可能完全不适合口服给药。药物化学家通过提高代谢稳定性的结构修饰来应对这一挑战，例如在代谢脆弱位点附近引入空间位阻或用更稳定的部分取代不稳定的官能团。

绕过首过代谢的策略

几种给药途径完全绕过门静脉循环，避免首过代谢。 舌下给药将药物置于舌下，直接吸收到舌静脉中，舌静脉排入上腔静脉并绕过肝脏。硝酸甘油之所以被精确地舌下给药，是因为否则其口服生物利用度可以忽略不计。 颊部给药 类似地使用脸颊粘膜，将药物吸收到面部静脉中。

透皮给药提供了另一种避免首过代谢的途径。药物渗透皮肤，通过真皮毛细血管网直接进入体循环。芬太尼、尼古丁和激素替代疗法的透皮贴剂都依赖于这一原理。 直肠给药部分绕过首过代谢，因为直肠下静脉流入体循环，而直肠上静脉流入门静脉系统，使得直肠药物的生物利用度可变且不完整。

前药

处理首过代谢的巧妙策略是前药方法。前药是活性药物的药理学非活性衍生物，其被设计为在施用后经历酶促或化学转化为活性形式。前药可以通过增强代谢稳定性或通过靶向药物代谢酶释放活性部分来提高口服生物利用度。例如，依那普利是一种酯类前药，吸收后水解为依那普利拉；前药形式比活性代谢物具有更好的口服生物利用度。

临床意义

首过代谢除了生物利用度之外还具有重要的临床后果。经历广泛首过代谢的药物很容易与食物和其他药物相互作用，从而改变胃肠道运动、血流或酶活性。葡萄柚汁抑制肠道 CYP3A4，增加受影响药物的生物利用度并可能引起毒性。肝脏疾病，特别是肝硬化，会降低首过代谢，导致全身药物水平升高并增加不良反应的风险。吸烟会诱导 CYP1A2 活性，但不会直接影响大多数药物的首过代谢。

临床医生在选择给药途径、选择剂量和预测药物相互作用的程度时必须考虑首过代谢。这一概念还支持了当口服治疗不充分时替代给药途径的基本原理。