El metabolismo de primer paso, también conocido como metabolismo presistémico, describe la biotransformación de un fármaco que ocurre antes de que llegue a la circulación sistémica. Cuando un fármaco se absorbe desde el tracto gastrointestinal, viaja a través de la vena porta hasta el hígado antes de distribuirse al resto del cuerpo. El hígado contiene altas concentraciones de enzimas que metabolizan fármacos, en particular isoformas del citocromo P450, que pueden metabolizar ampliamente los fármacos durante este paso inicial. La pared intestinal también contribuye mediante la acción de CYP3A4 y otras enzimas en los enterocitos.
El sistema portal hepático
Después de la administración oral, las moléculas del fármaco ingresan a los enterocitos que recubren el intestino delgado, donde puede ocurrir cierto metabolismo antes de que el fármaco llegue siquiera a la circulación portal. La vena porta luego transporta el fármaco restante desde el tracto gastrointestinal hasta el hígado. Dentro del hígado, los hepatocitos extraen y metabolizan una fracción del fármaco antes de que pase a través de las venas hepáticas hacia la vena cava inferior y luego a la circulación sistémica. La fracción del fármaco absorbido que escapa de este metabolismo presistémico y llega intacta a la circulación sistémica se denomina biodisponibilidad oral (F).
La tasa de extracción del hígado determina la magnitud del metabolismo de primer paso. Un fármaco con un índice de extracción alto, como la lidocaína o el propranolol, se metaboliza ampliamente durante el primer paso, lo que da como resultado una baja biodisponibilidad oral. Un fármaco con un índice de extracción bajo, como la warfarina, sufre un metabolismo presistémico mínimo y su biodisponibilidad es alta. Los fármacos con ratios de extracción entre 0,3 y 0,7 muestran un comportamiento intermedio y su biodisponibilidad puede verse influenciada por cambios en el flujo sanguíneo hepático o por la actividad enzimática.
Impacto en el diseño de fármacos orales
El metabolismo de primer paso plantea un desafío importante para el desarrollo de fármacos orales. Si un fármaco sufre un metabolismo presistémico extenso, la dosis oral debe ser sustancialmente mayor que la dosis intravenosa para alcanzar concentraciones plasmáticas equivalentes, o el fármaco puede resultar completamente inadecuado para la administración oral. Los químicos medicinales abordan este desafío mediante modificaciones estructurales que aumentan la estabilidad metabólica, como la introducción de impedimento estérico cerca de sitios metabólicamente vulnerables o la sustitución de grupos funcionales lábiles con restos más estables.
Estrategias para evitar el metabolismo de primer paso
Varias vías de administración evitan por completo la circulación portal, evitando el metabolismo de primer paso. La administración sublingual coloca el medicamento debajo de la lengua, donde se absorbe directamente en la vena lingual, que drena en la vena cava superior y pasa por alto el hígado. La nitroglicerina se administra por vía sublingual precisamente porque, de otro modo, su biodisponibilidad oral sería insignificante. La administración bucal utiliza la mucosa de la mejilla de manera similar, y el fármaco se absorbe en la vena facial.
La administración transdérmica proporciona otra ruta que evita el metabolismo de primer paso. Los fármacos penetran la piel y entran a la circulación sistémica directamente a través de la red capilar dérmica. Los parches transdérmicos para el fentanilo, la nicotina y la terapia de reemplazo hormonal se basan en este principio. La administración rectal evita parcialmente el metabolismo de primer paso, ya que las venas rectales inferiores drenan hacia la circulación sistémica, aunque el recto superior drena hacia el sistema porta, lo que hace que la biodisponibilidad de los fármacos rectales sea variable e incompleta.
Prodrogas
Una estrategia ingeniosa para abordar el metabolismo de primer paso es el enfoque de profármaco. Un profármaco es un derivado farmacológicamente inactivo de un fármaco activo que está diseñado para sufrir una conversión enzimática o química a la forma activa después de la administración. Los profármacos pueden mejorar la biodisponibilidad oral mejorando la estabilidad metabólica o dirigiéndose a las enzimas que metabolizan los fármacos para liberar la fracción activa. Enalapril, por ejemplo, es un profármaco éster que se hidroliza a enalaprilato después de la absorción; la forma de profármaco tiene mejor biodisponibilidad oral que el metabolito activo.
Implicaciones clínicas
El metabolismo de primer paso tiene importantes consecuencias clínicas más allá de la biodisponibilidad. Los fármacos que experimentan un extenso metabolismo de primer paso son susceptibles a interacciones con alimentos y otros fármacos que alteran la motilidad gastrointestinal, el flujo sanguíneo o la actividad enzimática. El jugo de toronja inhibe el CYP3A4 intestinal, lo que aumenta la biodisponibilidad de los medicamentos afectados y potencialmente causa toxicidad. La enfermedad hepática, en particular la cirrosis, puede reducir el metabolismo de primer paso, lo que lleva a niveles más altos de fármaco sistémico y a un mayor riesgo de efectos adversos. El tabaquismo induce la actividad del CYP1A2 pero no afecta directamente el metabolismo de primer paso de la mayoría de los fármacos.
Los médicos deben considerar el metabolismo de primer paso al seleccionar una vía de administración, elegir una dosis y predecir la magnitud de las interacciones entre fármacos. El concepto también sustenta la justificación de vías alternativas de administración cuando la terapia oral es inadecuada.
