A modelagem farmacocinética de base fisiológica (PBPK) é uma abordagem computacional sofisticada que representa o corpo como uma rede de compartimentos de órgãos conectados pelo fluxo sanguíneo, cada um com volumes fisiológicos e taxas de perfusão. Ao contrário dos modelos compartimentais clássicos, onde as estruturas são abstratas e os parâmetros são ajustados aos dados, os modelos PBPK incorporam informações fisiológicas e anatômicas reais, permitindo a previsão da disposição do medicamento em tecidos que não podem ser amostrados experimentalmente. Esta abordagem tornou-se cada vez mais importante no desenvolvimento de medicamentos e na tomada de decisões regulatórias.

Estrutura do modelo

Um modelo PBPK de corpo inteiro normalmente inclui compartimentos para fígado, rins, pulmões, coração, cérebro, tecido adiposo, músculos, pele, ossos e outros órgãos, cada um conectado por fluxo sanguíneo arterial e venoso. Os pulmões servem como porta de entrada para medicamentos inalados e são o local onde o sangue venoso é oxigenado, tornando-os um elemento central na alça circulatória. Cada compartimento do órgão é caracterizado pelo seu volume, taxa de fluxo sanguíneo e coeficiente de partição tecido-plasma do medicamento.

A disposição do medicamento dentro de cada órgão é descrita por equações diferenciais que levam em conta a distribuição do medicamento através do fluxo sanguíneo arterial, a partição em tecido, o metabolismo ou a excreção, quando aplicável, e a remoção através do fluxo sanguíneo venoso. As equações são resolvidas simultaneamente para prever as concentrações do medicamento no plasma e em todos os tecidos ao longo do tempo. Os parâmetros do modelo incluem valores anatômicos, que estão bem estabelecidos na literatura fisiológica, e parâmetros específicos de medicamentos, que são determinados experimentalmente ou previstos a partir de propriedades físico-químicas.

Compartimentos de órgãos e fluxo sanguíneo

A atribuição de volumes de órgãos e fluxos sanguíneos segue valores fisiológicos padrão. O débito cardíaco, aproximadamente 5 a 6 L por minuto em um adulto de 70 kg, é distribuído aos órgãos de acordo com sua demanda metabólica. O fígado recebe aproximadamente 25% do débito cardíaco através da artéria hepática e da veia porta. Os rins recebem aproximadamente 20%, o cérebro aproximadamente 12% e o músculo e a pele juntos recebem aproximadamente 35%. O tecido adiposo recebe aproximadamente 5% do débito cardíaco, apesar de representar uma grande fração da massa corporal, resultando em equilíbrio lento para drogas lipofílicas.

A partição tecidual é descrita pelo coeficiente de partição tecido-plasma (Kp), que reflete a razão de concentração de equilíbrio entre tecido e plasma. Os valores de Kp podem ser medidos experimentalmente em estudos com animais, previstos a partir das propriedades físico-químicas do medicamento utilizando modelos mecanísticos de composição tecidual, ou estimados a partir de dados clínicos humanos. A precisão das previsões do PBPK depende muito da qualidade dessas estimativas dos coeficientes de partição.

Aplicações no desenvolvimento de medicamentos

A modelagem PBPK é usada durante todo o ciclo de vida de desenvolvimento de medicamentos. Durante a descoberta inicial, os modelos PBPK prevêem a farmacocinética humana a partir de dados pré-clínicos, informando a seleção da primeira dose em humanos e o desenho do estudo. Os modelos incorporam dados in vitro sobre metabolismo, transporte e ligação às proteínas, juntamente com dados farmacocinéticos animais in vivo, para prever a depuração humana, o volume de distribuição e os perfis concentração-tempo.

No desenvolvimento posterior, os modelos PBPK avaliam o impacto de fatores intrínsecos e extrínsecos na exposição ao medicamento. Fatores intrínsecos incluem comprometimento de órgãos, idade, genética e estados de doença. Os modelos PBPK podem prever o efeito da insuficiência renal ou hepática na exposição ao medicamento, orientando recomendações de dose para pacientes com disfunção orgânica sem a necessidade de estudos clínicos dedicados. Fatores extrínsecos incluem interações medicamentosas e efeitos alimentares. Os modelos PBPK que incorporam a inibição da enzima CYP ou a cinética de indução podem prever a magnitude das interações com medicamentos coadministrados.

Aceitação Regulatória

As agências reguladoras, incluindo a Food and Drug Administration dos EUA e a Agência Europeia de Medicamentos, adotaram a modelação PBPK como uma ferramenta para apoiar as decisões de aprovação e rotulagem de medicamentos. A FDA publicou orientações sobre o uso de modelos PBPK em submissões regulatórias, e o número de submissões incorporando análises de PBPK aumentou substancialmente. A modelagem PBPK foi aceita para dispensar estudos clínicos de interação medicamentosa, para apoiar a seleção de dose pediátrica e para justificar recomendações de dosagem na insuficiência hepática.

Ferramentas de software

Várias plataformas de modelagem PBPK comerciais e de código aberto estão disponíveis. Simcyp é a plataforma mais utilizada na indústria farmacêutica, com extensos bancos de dados de parâmetros de medicamentos, populações fisiológicas e cinética enzimática. GastroPlus oferece modelagem PBPK integrada com recursos avançados de simulação de absorção. PK-Sim e a plataforma de código aberto Open Systems Pharmacology oferecem opções adicionais. Essas ferramentas permitem aos usuários simular ensaios clínicos virtuais em populações com características demográficas, genéticas e fisiológicas específicas.

Exemplos de casos de uso

A modelagem PBPK orientou com sucesso a seleção de doses para medicamentos que possuem farmacocinética complexa ou são difíceis de estudar em certas populações. Por exemplo, os modelos PBPK têm sido utilizados para prever doses pediátricas, incorporando alterações fisiológicas dependentes da idade no tamanho dos órgãos, fluxo sanguíneo e maturação enzimática. Eles previram o impacto da gravidez na depuração do medicamento, incorporando alterações gestacionais no fluxo sanguíneo renal, na atividade das enzimas metabólicas e nos níveis de proteínas plasmáticas. Eles simularam a exposição ao medicamento em pacientes com polimorfismos genéticos raros para determinar se é necessário ajuste de dose.

O avanço contínuo da modelagem PBPK, impulsionado pela melhoria do poder computacional, pela expansão dos bancos de dados fisiológicos e pelo aumento da aceitação regulatória, está tornando esta abordagem uma parte integrante da ciência farmacocinética moderna e do desenvolvimento racional de medicamentos.