La modélisation pharmacocinétique physiologique (PBPK) est une approche informatique sophistiquée qui représente le corps comme un réseau de compartiments organiques reliés par le flux sanguin, chacun avec des volumes physiologiques et des taux de perfusion. Contrairement aux modèles compartimentés classiques où les structures sont abstraites et les paramètres sont ajustés aux données, les modèles PBPK intègrent de véritables informations physiologiques et anatomiques, permettant de prédire la disposition des médicaments dans les tissus qui ne peuvent pas être échantillonnés expérimentalement. Cette approche est devenue de plus en plus importante dans le développement de médicaments et la prise de décision réglementaire.
Structure du modèle
Un modèle PBPK du corps entier comprend généralement des compartiments pour le foie, les reins, les poumons, le cœur, le cerveau, le tissu adipeux, les muscles, la peau, les os et d’autres organes, chacun relié par un flux sanguin artériel et veineux. Les poumons servent de point d’entrée aux médicaments inhalés et sont le site où le sang veineux s’oxygéne, ce qui en fait un élément central de la boucle circulatoire. Chaque compartiment d’organe est caractérisé par son volume, son débit sanguin et son coefficient de partage tissu-plasma pour le médicament.
L’élimination du médicament au sein de chaque organe est décrite par des équations différentielles qui tiennent compte de l’administration du médicament via le flux sanguin artériel, de sa répartition dans les tissus, de son métabolisme ou de son excrétion, le cas échéant, et de son élimination via le flux sanguin veineux. Les équations sont résolues simultanément pour prédire les concentrations de médicaments dans le plasma et dans tous les tissus au fil du temps. Les paramètres du modèle comprennent des valeurs anatomiques, bien établies à partir de la littérature physiologique, et des paramètres spécifiques au médicament, déterminés expérimentalement ou prédits à partir de propriétés physicochimiques.
Compartiments d’organes et flux sanguin
L’attribution des volumes d’organes et des débits sanguins suit des valeurs physiologiques standard. Le débit cardiaque, environ 5 à 6 L par minute chez un adulte de 70 kg, est distribué aux organes en fonction de leur demande métabolique. Le foie reçoit environ 25 % du débit cardiaque via l’artère hépatique et la veine porte. Les reins en reçoivent environ 20 %, le cerveau environ 12 %, et les muscles et la peau ensemble en reçoivent environ 35 %. Le tissu adipeux reçoit environ 5 % du débit cardiaque bien qu’il représente une fraction importante de la masse corporelle, ce qui entraîne un lent équilibre pour les médicaments lipophiles.
Le Partage tissulaire est décrit par le coefficient de partage tissu-plasma (Kp), qui reflète le rapport de concentration à l’équilibre entre le tissu et le plasma. Les valeurs de Kp peuvent être mesurées expérimentalement dans des études animales, prédites à partir des propriétés physicochimiques du médicament à l’aide de modèles mécanistes de composition tissulaire, ou estimées à partir de données cliniques humaines. La précision des prédictions PBPK dépend fortement de la qualité de ces estimations des coefficients de partage.
Applications dans le développement de médicaments
La modélisation PBPK est utilisée tout au long du cycle de vie du développement des médicaments. Au cours des premières découvertes, les modèles PBPK prédisent la pharmacocinétique humaine à partir de données précliniques, éclairant ainsi la sélection de la dose et la conception de l’étude pour la première fois chez l’homme. Les modèles intègrent des données in vitro sur le métabolisme, le transport et la liaison aux protéines, ainsi que des données pharmacocinétiques animales in vivo, pour prédire la clairance humaine, le volume de distribution et les profils concentration-temps.
Dans un développement ultérieur, les modèles PBPK évaluent l’impact des facteurs intrinsèques et extrinsèques sur l’exposition aux médicaments. Les facteurs intrinsèques comprennent la déficience organique, l’âge, la génétique et les états pathologiques. Les modèles PBPK peuvent prédire l’effet d’une insuffisance rénale ou hépatique sur l’exposition aux médicaments, guidant ainsi les recommandations posologiques pour les patients présentant un dysfonctionnement organique sans nécessiter d’études cliniques dédiées. Les facteurs extrinsèques comprennent les interactions médicamenteuses et les effets des aliments. Les modèles PBPK intégrant l’inhibition de l’enzyme CYP ou la cinétique d’induction peuvent prédire l’ampleur des interactions avec les médicaments co-administrés.
Acceptation réglementaire
Les agences de réglementation, notamment la Food and Drug Administration des États-Unis et l’Agence européenne des médicaments, ont adopté la modélisation PBPK comme outil pour soutenir les décisions d’approbation et d’étiquetage des médicaments. La FDA a publié des lignes directrices sur l’utilisation des modèles PBPK dans les soumissions réglementaires, et le nombre de soumissions intégrant des analyses PBPK a considérablement augmenté. La modélisation PBPK a été acceptée pour renoncer aux études cliniques sur les interactions médicamenteuses, pour soutenir la sélection de la dose pédiatrique et pour justifier les recommandations posologiques en cas d’insuffisance hépatique.
Outils logiciels
Plusieurs plateformes de modélisation PBPK commerciales et open source sont disponibles. Simcyp est la plateforme la plus utilisée dans l’industrie pharmaceutique, avec des bases de données étendues sur les paramètres des médicaments, les populations physiologiques et la cinétique des enzymes. GastroPlus propose une modélisation PBPK intégrée avec des capacités avancées de simulation d’absorption. PK-Sim et la plateforme open source Open Systems Pharmacology offrent des options supplémentaires. Ces outils permettent aux utilisateurs de simuler des essais cliniques virtuels sur des populations présentant des caractéristiques démographiques, génétiques et physiologiques spécifiées.
Exemples de cas d’utilisation
La modélisation PBPK a guidé avec succès la sélection de doses pour des médicaments ayant une pharmacocinétique complexe ou difficiles à étudier dans certaines populations. Par exemple, les modèles PBPK ont été utilisés pour prédire les doses pédiatriques en intégrant des changements physiologiques dépendants de l’âge dans la taille des organes, le flux sanguin et la maturation des enzymes. Ils ont prédit l’impact de la grossesse sur l’élimination des médicaments en intégrant les modifications gestationnelles du débit sanguin rénal, de l’activité enzymatique métabolique et des taux de protéines plasmatiques. Ils ont simulé l’exposition à un médicament chez des patients présentant des polymorphismes génétiques rares afin de déterminer si un ajustement de la dose est nécessaire.
Les progrès continus de la modélisation PBPK, motivés par l’amélioration de la puissance de calcul, l’expansion des bases de données physiologiques et l’acceptation croissante des réglementations, font de cette approche une partie intégrante de la science pharmacocinétique moderne et du développement rationnel de médicaments.
