El modelado farmacocinético de base fisiológica (PBPK) es un enfoque computacional sofisticado que representa el cuerpo como una red de compartimentos de órganos conectados por el flujo sanguíneo, cada uno con volúmenes fisiológicos y tasas de perfusión. A diferencia de los modelos compartimentales clásicos donde las estructuras son abstractas y los parámetros se ajustan a los datos, los modelos PBPK incorporan información fisiológica y anatómica real, lo que permite predecir la disposición de fármacos en tejidos de los que no se pueden tomar muestras experimentalmente. Este enfoque se ha vuelto cada vez más importante en el desarrollo de fármacos y la toma de decisiones regulatorias.

Estructura del modelo

Un modelo de PBPK de cuerpo completo normalmente incluye compartimentos para el hígado, los riñones, los pulmones, el corazón, el cerebro, el tejido adiposo, los músculos, la piel, los huesos y otros órganos, cada uno de ellos conectado por un flujo sanguíneo arterial y venoso. Los pulmones sirven como punto de entrada para los fármacos inhalados y son el lugar donde la sangre venosa se oxigena, lo que los convierte en un elemento central del circuito circulatorio. Cada compartimento de órgano se caracteriza por su volumen, tasa de flujo sanguíneo y coeficiente de partición tejido-plasma del fármaco.

La disposición de los fármacos dentro de cada órgano se describe mediante ecuaciones diferenciales que tienen en cuenta la administración del fármaco a través del flujo sanguíneo arterial, la partición en tejido, el metabolismo o la excreción cuando corresponda, y la eliminación a través del flujo sanguíneo venoso. Las ecuaciones se resuelven simultáneamente para predecir las concentraciones del fármaco en plasma y en todos los tejidos a lo largo del tiempo. Los parámetros del modelo incluyen valores anatómicos, que están bien establecidos a partir de la literatura fisiológica, y parámetros específicos de fármacos, que se determinan experimentalmente o se predicen a partir de propiedades fisicoquímicas.

Compartimentos de órganos y flujo sanguíneo

La asignación de volúmenes de órganos y flujos sanguíneos sigue valores fisiológicos estándar. El gasto cardíaco, aproximadamente de 5 a 6 litros por minuto en un adulto de 70 kg, se distribuye a los órganos según su demanda metabólica. El hígado recibe aproximadamente el 25% del gasto cardíaco a través de la arteria hepática y la vena porta. Los riñones reciben aproximadamente el 20%, el cerebro aproximadamente el 12% y los músculos y la piel juntos reciben aproximadamente el 35%. El tejido adiposo recibe aproximadamente el 5% del gasto cardíaco a pesar de representar una gran fracción de la masa corporal, lo que resulta en un equilibrio lento de los fármacos lipofílicos.

La partición de tejido se describe mediante el coeficiente de partición de tejido a plasma (Kp), que refleja la relación de concentración de equilibrio entre tejido y plasma. Los valores de Kp pueden medirse experimentalmente en estudios con animales, predecirse a partir de las propiedades fisicoquímicas del fármaco mediante modelos mecanicistas de composición de tejidos o estimarse a partir de datos clínicos en humanos. La precisión de las predicciones de PBPK depende en gran medida de la calidad de estas estimaciones de los coeficientes de partición.

Aplicaciones en el desarrollo de fármacos

El modelado PBPK se utiliza durante todo el ciclo de vida del desarrollo de fármacos. Durante el descubrimiento inicial, los modelos PBPK predicen la farmacocinética humana a partir de datos preclínicos, lo que informa por primera vez la selección de dosis y el diseño del estudio en humanos. Los modelos incorporan datos in vitro sobre metabolismo, transporte y unión a proteínas, junto con datos farmacocinéticos de animales in vivo, para predecir la eliminación en humanos, el volumen de distribución y los perfiles de concentración-tiempo.

En un desarrollo posterior, los modelos PBPK evalúan el impacto de factores intrínsecos y extrínsecos en la exposición a los medicamentos. Los factores intrínsecos incluyen deterioro de órganos, edad, genética y estados patológicos. Los modelos PBPK pueden predecir el efecto de la insuficiencia renal o hepática sobre la exposición al fármaco, guiando las recomendaciones de dosis para pacientes con disfunción orgánica sin requerir estudios clínicos dedicados. Los factores extrínsecos incluyen interacciones entre medicamentos y efectos de los alimentos. Los modelos de PBPK que incorporan cinética de inhibición o inducción de la enzima CYP pueden predecir la magnitud de las interacciones con fármacos coadministrados.

Aceptación regulatoria

Las agencias reguladoras, incluidas la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. y la Agencia Europea de Medicamentos, han adoptado el modelo PBPK como herramienta para respaldar las decisiones de aprobación y etiquetado de medicamentos. La FDA ha publicado directrices sobre el uso de modelos PBPK en presentaciones regulatorias, y el número de presentaciones que incorporan análisis de PBPK ha aumentado sustancialmente. Se ha aceptado el modelado PBPK para prescindir de los estudios clínicos de interacción entre fármacos, para respaldar la selección de dosis pediátricas y para justificar las recomendaciones de dosificación en insuficiencia hepática.

Herramientas de software

Se encuentran disponibles varias plataformas de modelado PBPK comerciales y de código abierto. Simcyp es la plataforma más utilizada en la industria farmacéutica, con extensas bases de datos de parámetros de fármacos, poblaciones fisiológicas y cinética enzimática. GastroPlus ofrece modelado PBPK integrado con capacidades avanzadas de simulación de absorción. PK-Sim y la plataforma de código abierto Farmacología de sistemas abiertos ofrecen opciones adicionales. Estas herramientas permiten a los usuarios simular ensayos clínicos virtuales en poblaciones con características demográficas, genéticas y fisiológicas específicas.

Casos de uso de ejemplo

El modelado PBPK ha guiado con éxito la selección de dosis para fármacos que tienen una farmacocinética compleja o que son difíciles de estudiar en determinadas poblaciones. Por ejemplo, los modelos PBPK se han utilizado para predecir dosis pediátricas incorporando cambios fisiológicos dependientes de la edad en el tamaño de los órganos, el flujo sanguíneo y la maduración de las enzimas. Han predicho el impacto del embarazo en la eliminación de fármacos incorporando cambios gestacionales en el flujo sanguíneo renal, la actividad de las enzimas metabólicas y los niveles de proteínas plasmáticas. Han simulado la exposición a medicamentos en pacientes con polimorfismos genéticos raros para determinar si es necesario ajustar la dosis.

El avance continuo del modelado PBPK, impulsado por la mejora del poder computacional, la expansión de las bases de datos fisiológicas y la creciente aceptación regulatoria, está haciendo de este enfoque una parte integral de la ciencia farmacocinética moderna y el desarrollo racional de fármacos.