Os biomarcadores de IHQ fazem a ponte entre patologia e terapêutica. Marcadores preditivos identificam pacientes com probabilidade de responder a tratamentos específicos — eles selecionam a terapia. Marcadores prognósticos correlacionam-se com o desfecho do paciente (sobrevida, recorrência) independentemente do tratamento — eles informam o prognóstico. Muitos marcadores servem a ambos os papéis.
Receptores Hormonais no Câncer de Mama
Receptor de estrogênio (ER) e receptor de progesterona (PR) são os marcadores preditivos mais importantes no câncer de mama. Tumores ER-positivos respondem à terapia endócrina (tamoxifeno, inibidores da aromatase). O ER é pontuado pelo escore de Allred ou H-score, que combinam intensidade (0-3) e porcentagem de núcleos positivos. As diretrizes ASCO/CAP definem positividade de ER como ≥1% de coloração nuclear em células tumorais invasoras. O PR adiciona informação prognóstica independente e prediz resposta à terapia endócrina combinada.
HER2 (receptor de fator de crescimento epidérmico humano 2) é tanto prognóstico (amplificação de HER2 correlaciona-se com comportamento agressivo) quanto preditivo (terapias alvo de HER2 — trastuzumabe, pertuzumabe, T-DM1). A IHQ de HER2 é pontuada 0-3+: 0/1+ é negativo, 2+ é equívoco (requer confirmação por FISH), 3+ é positivo (coloração membranosa uniforme e intensa em >10% das células). As diretrizes ASCO/CAP 2018 exigem que casos 3+ mostrem coloração membranosa circunferencial completa em alta intensidade.
PD-L1 em Múltiplos Cânceres
Ligante de morte programada 1 (PD-L1) a expressão prediz resposta a inibidores de checkpoint imune (pembrolizumabe, nivolumabe, atezolizumabe). A IHQ de PD-L1 usa diferentes ensaios de diagnóstico complementar para diferentes drogas e tipos tumorais: ensaio 22C3 (Dako) para pembrolizumabe em câncer de pulmão; 28-8 para nivolumabe; SP142 para atezolizumabe em câncer de mama triplo-negativo e carcinoma uroterial; SP263 para durvalumabe. A pontuação varia por tipo tumoral: escore de proporção tumoral (TPS, % de células tumorais positivas) para câncer de pulmão, escore positivo combinado (CPS, inclui células imunes) para câncer gástrico e cervical, e positividade de área tumoral para carcinoma uroterial.
Proteínas de Reparo de Incompatibilidade
MLH1, MSH2, MSH6 e PMS2 a IHQ detecta reparo de incompatibilidade deficiente (dMMR), que prediz resposta a inibidores de checkpoint imune independentemente do tipo tumoral (pembrolizumabe é aprovado pelo FDA para todos os tumores sólidos dMMR). A perda de expressão nuclear de uma ou mais proteínas MMR indica dMMR. A perda de MLH1 é frequentemente devida a metilação do promotor (esporádica), enquanto a perda de MSH2 é mais frequentemente germinativa (síndrome de Lynch). Combinada com teste de instabilidade de microssatélites por PCR, a IHQ de dMMR é o método de triagem padrão para síndrome de Lynch em cânceres colorretais e endometriais.
Índice de Proliferação Ki-67
Ki-67 (clone MIB-1) marca todas as fases ativas do ciclo celular (G1, S, G2, M), mas não células quiescentes (G0). O índice Ki-67 é relatado como a porcentagem de núcleos tumorais positivos na área de maior proliferação (hot spot). É prognóstico em câncer de mama (distinguindo subtipos luminal A de luminal B), tumores neuroendócrinos (graduação) e linfomas. A padronização dos métodos de contagem (manual vs. análise digital de imagem, hot spot vs. contagem média) permanece desafiadora.
Marcadores Preditivos Adicionais
IHQ de ALK identifica câncer de pulmão não pequenas células rearranjado para ALK, predizendo resposta a inibidores de ALK (crizotinibe, alectinibe). IHQ de ROS1 tria para rearranjos de ROS1. IHQ específica para mutação BRAF V600E (clone VE1) detecta a mutação BRAF mais comum em melanoma, câncer colorretal e câncer papilífero de tireoide. Expressão de C-KIT (CD117) em GIST prediz resposta ao mesilato de imatinibe. IHQ de EGFR não é recomendada para predizer status de mutação de EGFR em câncer de pulmão — o teste de mutação por métodos moleculares é necessário.
Qualidade e Padronização
A IHQ preditiva requer garantia de qualidade rigorosa. Cada ensaio deve ser validado contra um método padrão ouro (FISH, sequenciamento) com sensibilidade e especificidade definidas. A participação em avaliação externa de qualidade (AEQ) é obrigatória para laboratórios que realizam IHQ preditiva. As metas de tempo de resposta são críticas — os resultados de marcadores preditivos são necessários dentro de 7-10 dias úteis para evitar atrasar decisões de tratamento.
