Les biomarqueurs IHC font le pont entre la pathologie et la thérapeutique. Les marqueurs prédictifs identifient les patients susceptibles de répondre à des traitements spécifiques — ils sélectionnent la thérapie. Les marqueurs pronostiques sont corrélés à l’issue pour le patient (survie, récidive) indépendamment du traitement — ils informent sur le pronostic. De nombreux marqueurs remplissent les deux rôles.
Récepteurs Hormonaux dans le Cancer du Sein
Le récepteur des œstrogènes (ER) et le récepteur de la progestérone (PR) sont les marqueurs prédictifs les plus importants dans le cancer du sein. Les tumeurs ER-positives répondent à l’hormonothérapie (tamoxifène, inhibiteurs de l’aromatase). L’ER est noté par le score d’Allred ou le H-score, qui combinent l’intensité (0-3) et le pourcentage de noyaux positifs. Les directives ASCO/CAP définissent la positivité ER comme ≥1% de coloration nucléaire dans les cellules tumorales invasives. Le PR ajoute une information pronostique indépendante et prédit la réponse à l’hormonothérapie combinée.
HER2 (récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain) est à la fois pronostique (l’amplification HER2 est corrélée à un comportement agressif) et prédictif (thérapies ciblant HER2 — trastuzumab, pertuzumab, T-DM1). L’IHC HER2 est notée de 0 à 3+ : 0/1+ est négatif, 2+ est équivoque (nécessite confirmation FISH), 3+ est positif (coloration membranaire uniforme et intense dans >10% des cellules). Les directives ASCO/CAP 2018 exigent que les cas 3+ montrent une coloration membranaire complète et circonférentielle à haute intensité.
PD-L1 dans de Multiples Cancers
L’expression du ligand de mort programmée 1 (PD-L1) prédit la réponse aux inhibiteurs de points de contrôle immunitaires (pembrolizumab, nivolumab, atezolizumab). L’IHC PD-L1 utilise différents tests diagnostiques compagnons pour différents médicaments et types de tumeurs : test 22C3 (Dako) pour le pembrolizumab dans le cancer du poumon ; 28-8 pour le nivolumab ; SP142 pour l’atezolizumab dans le cancer du sein triple négatif et le carcinome urothélial ; SP263 pour le durvalumab. Le score varie selon le type de tumeur : le score de proportion tumorale (TPS, % de cellules tumorales positives) pour le cancer du poumon, le score positif combiné (CPS, inclut les cellules immunitaires) pour le cancer gastrique et cervical, et la positivité de la zone tumorale pour le carcinome urothélial.
Protéines de Réparation des Mésappariements
L’IHC MLH1, MSH2, MSH6 et PMS2 détecte un déficit de réparation des mésappariements (dMMR), qui prédit la réponse aux inhibiteurs de points de contrôle immunitaires quel que soit le type de tumeur (le pembrolizumab est approuvé par la FDA pour toutes les tumeurs solides dMMR). La perte d’expression nucléaire d’une ou plusieurs protéines MMR indique un dMMR. La perte de MLH1 est souvent due à une méthylation du promoteur (sporadique), tandis que la perte de MSH2 est plus fréquemment germinale (syndrome de Lynch). Combiné aux tests d’instabilité des microsatellites par PCR, l’IHC dMMR est la méthode de dépistage standard pour le syndrome de Lynch dans les cancers colorectaux et endométriaux.
Indice de Prolifération Ki-67
Ki-67 (clone MIB-1) marque toutes les phases actives du cycle cellulaire (G1, S, G2, M) mais pas les cellules quiescentes (G0). L’indice Ki-67 est rapporté comme le pourcentage de noyaux tumoraux positifs dans la zone de plus forte prolifération (hot spot). Il est pronostique dans le cancer du sein (distinguant les sous-types luminal A et luminal B), les tumeurs neuroendocrines (grading) et les lymphomes. La standardisation des méthodes de comptage (manuel vs analyse d’image numérique, hot spot vs comptage moyen) reste difficile.
Marqueurs Prédictifs Supplémentaires
IHC ALK identifie le cancer du poumon non à petites cellules réarrangé ALK, prédisant la réponse aux inhibiteurs ALK (crizotinib, alectinib). IHC ROS1 dépiste les réarrangements ROS1. IHC spécifique de mutation BRAF V600E (clone VE1) détecte la mutation BRAF la plus courante dans le mélanome, le cancer colorectal et le cancer papillaire de la thyroïde. C-KIT (CD117) dans la GIST prédit la réponse à l’imatinib mésylate. IHC EGFR n’est pas recommandée pour prédire le statut mutationnel EGFR dans le cancer du poumon — le test de mutation par méthodes moléculaires est requis.
Qualité et Standardisation
L’IHC prédictive nécessite une assurance qualité rigoureuse. Chaque test doit être validé par rapport à une méthode de référence (FISH, séquençage) avec une sensibilité et une spécificité définies. La participation à l’évaluation externe de la qualité (EEQ) est obligatoire pour les laboratoires effectuant l’IHC prédictive. Les objectifs de délai d’exécution sont critiques — les résultats des marqueurs prédictifs sont nécessaires dans les 7 à 10 jours ouvrables pour éviter de retarder les décisions de traitement.
