O metabolismo de pirimidinas abrange a síntese de novo, a recuperação e a degradação de nucleotídeos de pirimidina. Diferentemente da síntese de purinas, o anel pirimidínico é montado primeiro e depois ligado à ribose-5-fosfato.

Síntese de Novo de Pirimidinas

A via das pirimidinas começa no citoplasma com a formação de carbamoil fosfato a partir de glutamina e bicarbonato, catalisada pela carbamoil fosfato sintetase II. Esta é distinta da enzima CPS I mitocondrial envolvida no ciclo da ureia e usa glutamina em vez de amônia como doadora de nitrogênio. A CPS-II é a etapa comprometida e limitante da velocidade da síntese de pirimidinas.

A aspartato transcarbamoilase catalisa a segunda etapa, condensando carbamoil fosfato com aspartato para formar N-carbamoilaspartato. Em bactérias, a ATCase é um modelo clássico de regulação alostérica, mas em mamíferos o equilíbrio é mais simples, sendo a CPS-II o principal ponto regulatório.

A di-hidroorotase cicliza o N-carbamoilaspartato para formar di-hidroorotato, que é então oxidado a orotato pela di-hidroorotato desidrogenase. Esta enzima está localizada na superfície externa da membrana mitocondrial interna e usa ubiquinona como aceptora de elétrons, ligando a síntese de pirimidinas à cadeia de transporte de elétrons. A orotato fosforribosiltransferase adiciona PRPP ao orotato para formar monofosfato de orotidina, que é então descarboxilado pela OMP descarboxilase para formar UMP.

Conversão em UTP e CTP

O UMP é sequencialmente fosforilado por duas cinases. A UMP-CMP cinase fosforila UMP a UDP usando ATP, e a nucleosídeo difosfato cinase converte UDP em UTP. A CTP sintetase então amina UTP para formar CTP, usando glutamina como doadora de nitrogênio e ATP como fonte de energia. A CTP sintetase é inibida por CTP e ativada por GTP, fornecendo uma conexão regulatória entre os pools de purinas e pirimidinas.

Síntese de Timidilato

O timidilato, dTMP, é sintetizado a partir de dUMP pela timidilato sintase. A reação transfere um grupo metileno do metilenotetraidrofolato para o dUMP e o reduz a um grupo metila, gerando dTMP e di-hidrofolato. Esta é a única fonte de novo de nucleotídeos de timidina e é essencial para a replicação do DNA.

O di-hidrofolato é reduzido de volta a tetraidrofolato pela di-hidrofolato redutase, que é o alvo do fármaco anticancerígeno metotrexato. A reação da timidilato sintase também é alvo do 5-fluorouracil, que forma um complexo covalente estável com a enzima. Esses fármacos matam seletivamente células em rápida divisão ao bloquear a síntese de DNA.

Recuperação de Pirimidinas

A recuperação de pirimidinas é menos eficiente que a de purinas. A uridina e a citidina são fosforiladas pela uridina-citidina cinase para formar UMP e CMP. A timidina é fosforilada pela timidina cinase. Desoxinucleosídeos são recuperados pela desoxicitidina cinase e timidina cinase 2. Diferentemente da HGPRT para purinas, não existem enzimas de recuperação eficientes para bases pirimídicas livres, embora ocorra alguma interconversão através de nucleosídeo fosforilases.

Degradação de Pirimidinas

A degradação de pirimidinas produz produtos finais solúveis adequados para excreção. A citosina é desaminada a uracila pela citidina deaminase. A uracila é reduzida a di-hidrouracila pela di-hidropirimidina desidrogenase, a etapa limitante da velocidade do catabolismo. A di-hidropirimidinase abre o anel para produzir beta-alanina, amônia e dióxido de carbono. A timina segue a mesma via, produzindo beta-aminoisobutirato, amônia e dióxido de carbono. O beta-aminoisobutirato é excretado na urina, e seus níveis variam com a renovação da timina, incluindo da degradação do DNA.

Regulação

Como muitas vias metabólicas, a síntese de pirimidinas é regulada na CPS-II, que é ativada por PRPP e ATP e inibida por UTP e CTP. O fígado tem alta atividade de CPS-II e também expressa CPS-I para o ciclo da ureia, permitindo regulação independente da síntese de pirimidinas e da eliminação de nitrogênio. A OMP descarboxilase é inibida por UMP e CMP através de inibição por produto. A interconversão de nucleotídeos é regulada pelo estado energético da célula, com ATP necessário para a síntese de CTP e a síntese de dTMP ligada ao ciclo do folato.