Le métabolisme des pyrimidines couvre la synthèse de novo, le sauvetage et la dégradation des nucléotides pyrimidiques. Contrairement à la synthèse des purines, le cycle pyrimidique est assemblé en premier, puis fixé au ribose-5-phosphate.

Synthèse de novo des pyrimidines

La voie des pyrimidines commence dans le cytoplasme par la formation de carbamoyl phosphate à partir de la glutamine et du bicarbonate, catalysée par la carbamoyl phosphate synthétase II. Ceci est distinct de l’enzyme CPS I mitochondriale impliquée dans le cycle de l’urée, et utilise la glutamine plutôt que l’ammoniac comme donneur d’azote. La CPS-II est l’étape engagée et limitante de la synthèse des pyrimidines.

L’aspartate transcarbamoylase catalyse la deuxième étape, condensant le carbamoyl phosphate avec l’aspartate pour former le N-carbamoylaspartate. Chez les bactéries, l’ATCase est un modèle classique de régulation allostérique, mais chez les mammifères, l’équilibre est plus simple, la CPS-II étant le principal point de régulation.

La dihydroorotase cyclise le N-carbamoylaspartate pour former le dihydroorotate, qui est ensuite oxydé en orotate par la dihydroorotate déshydrogénase. Cette enzyme est située sur la surface externe de la membrane mitochondriale interne et utilise l’ubiquinone comme accepteur d’électrons, liant la synthèse des pyrimidines à la chaîne de transport des électrons. L’orotate phosphoribosyltransférase ajoute le PRPP à l’orotate pour former l’orotidine monophosphate, qui est ensuite décarboxylée par l’OMP décarboxylase pour former l’UMP.

Conversion en UTP et CTP

L’UMP est séquentiellement phosphorylé par deux kinases. L’UMP-CMP kinase phosphoryle l’UMP en UDP en utilisant l’ATP, et la nucléoside diphosphate kinase convertit l’UDP en UTP. La CTP synthétase amine ensuite l’UTP pour former le CTP, utilisant la glutamine comme donneur d’azote et l’ATP comme source d’énergie. La CTP synthétase est inhibée par le CTP et activée par le GTP, fournissant une connexion régulatrice entre les pools de purines et de pyrimidines.

Synthèse du thymidylate

Le thymidylate, dTMP, est synthétisé à partir du dUMP par la thymidylate synthase. La réaction transfère un groupe méthylène du méthylènetétrahydrofolate au dUMP et le réduit en groupe méthyle, générant le dTMP et le dihydrofolate. C’est la seule source de novo de nucléotides thymidiniques et elle est essentielle pour la réplication de l’ADN.

Le dihydrofolate est réduit en tétrahydrofolate par la dihydrofolate réductase, qui est la cible du médicament anticancéreux méthotrexate. La réaction de la thymidylate synthase est également ciblée par le 5-fluorouracile, qui forme un complexe covalent stable avec l’enzyme. Ces médicaments tuent sélectivement les cellules à division rapide en bloquant la synthèse d’ADN.

Sauvetage des pyrimidines

Le sauvetage des pyrimidines est moins efficace que le sauvetage des purines. L’uridine et la cytidine sont phosphorylées par l’uridine-cytidine kinase pour former l’UMP et le CMP. La thymidine est phosphorylée par la thymidine kinase. Les désoxynucléosides sont sauvés par la désoxycytidine kinase et la thymidine kinase 2. Contrairement à l’HGPRT pour les purines, il n’existe pas d’enzymes de sauvetage efficaces pour les bases pyrimidiques libres, bien qu’une certaine interconversion se produise par l’intermédiaire des nucléoside phosphorylases.

Dégradation des pyrimidines

La dégradation des pyrimidines produit des produits finaux solubles adaptés à l’excrétion. La cytosine est désaminée en uracile par la cytidine désaminase. L’uracile est réduit en dihydrouracile par la dihydropyrimidine déshydrogénase, l’étape limitante du catabolisme. La dihydropyrimidinase ouvre le cycle pour produire la bêta-alanine, l’ammoniac et le dioxyde de carbone. La thymine suit la même voie, produisant le bêta-aminoisobutyrate, l’ammoniac et le dioxyde de carbone. Le bêta-aminoisobutyrate est excrété dans l’urine, et ses niveaux varient avec le renouvellement de la thymine, notamment à partir de la dégradation de l’ADN.

Régulation

Comme de nombreuses voies métaboliques, la synthèse des pyrimidines est régulée au niveau de la CPS-II, qui est activée par le PRPP et l’ATP et inhibée par l’UTP et le CTP. Le foie a une activité CPS-II élevée et exprime également la CPS-I pour le cycle de l’urée, permettant une régulation indépendante de la synthèse des pyrimidines et de l’élimination de l’azote. L’OMP décarboxylase est inhibée par l’UMP et le CMP par rétroinhibition. L’interconversion des nucléotides est régulée par l’état énergétique de la cellule, l’ATP étant nécessaire pour la synthèse du CTP et la synthèse du dTMP étant liée au cycle du folate.