El metabolismo de pirimidinas cubre la síntesis de novo, el reciclaje y la degradación de nucleótidos de pirimidina. A diferencia de la síntesis de purinas, el anillo de pirimidina se ensambla primero y luego se une a la ribosa-5-fosfato.
Síntesis de Novo de Pirimidinas
La ruta de las pirimidinas comienza en el citoplasma con la formación de carbamoil fosfato a partir de glutamina y bicarbonato, catalizada por la carbamoil fosfato sintetasa II. Esta es distinta de la CPS I mitocondrial involucrada en el ciclo de la urea, y usa glutamina en lugar de amoníaco como donante de nitrógeno. La CPS-II es el paso comprometido y limitante de la síntesis de pirimidinas.
La aspartato transcarbamoilasa cataliza el segundo paso, condensando carbamoil fosfato con aspartato para formar N-carbamoilaspartato. En bacterias, ATCasa es un modelo clásico de regulación alostérica, pero en mamíferos el equilibrio es más simple siendo la CPS-II el punto regulatorio principal.
La dihidroorotasa cicla el N-carbamoilaspartato para formar dihidroorotato, que luego es oxidado a orotato por la dihidroorotato deshidrogenasa. Esta enzima está ubicada en la superficie externa de la membrana mitocondrial interna y usa ubiquinona como aceptor de electrones, conectando la síntesis de pirimidinas con la cadena de transporte de electrones. La orotato fosforribosiltransferasa añade PRPP al orotato para formar monofosfato de orotidina, que luego es descarboxilado por la OMP descarboxilasa para formar UMP.
Conversión a UTP y CTP
El UMP es fosforilado secuencialmente por dos quinasas. La UMP-CMP quinasa fosforila UMP a UDP usando ATP, y la nucleósido difosfato quinasa convierte UDP en UTP. La CTP sintetasa luego amina UTP para formar CTP, usando glutamina como donante de nitrógeno y ATP como fuente de energía. La CTP sintetasa es inhibida por CTP y activada por GTP, proporcionando una conexión regulatoria entre las reservas de purinas y pirimidinas.
Síntesis de Timidilato
El timidilato, dTMP, se sintetiza a partir de dUMP por la timidilato sintasa. La reacción transfiere un grupo metileno del metilentetrahidrofolato al dUMP y lo reduce a un grupo metilo, generando dTMP y dihidrofolato. Esta es la única fuente de novo de nucleótidos de timidina y es esencial para la replicación del ADN.
El dihidrofolato se reduce de nuevo a tetrahidrofolato por la dihidrofolato reductasa, que es el objetivo del fármaco anticancerígeno metotrexato. La reacción de la timidilato sintasa también es el objetivo del 5-fluorouracilo, que forma un complejo covalente estable con la enzima. Estos fármacos matan selectivamente células que se dividen rápidamente bloqueando la síntesis de ADN.
Reciclaje de Pirimidinas
El reciclaje de pirimidinas es menos eficiente que el reciclaje de purinas. La uridina y citidina son fosforiladas por la uridina-citidina quinasa para formar UMP y CMP. La timidina es fosforilada por la timidina quinasa. Las desoxinucleósidos son reciclados por la desoxicitidina quinasa y la timidina quinasa 2. A diferencia de HGPRT para purinas, no hay enzimas de reciclaje eficientes para bases de pirimidina libres, aunque ocurre alguna interconversión a través de nucleósido fosforilasas.
Degradación de Pirimidinas
La degradación de pirimidinas produce productos finales solubles adecuados para la excreción. La citosina es desaminada a uracilo por la citidina desaminasa. El uracilo se reduce a dihidrouracilo por la dihidropirimidina deshidrogenasa, el paso limitante del catabolismo. La dihidropirimidinasa abre el anillo para producir beta-alanina, amoníaco y dióxido de carbono. La timina sigue la misma ruta, produciendo beta-aminoisobutirato, amoníaco y dióxido de carbono. El beta-aminoisobutirato se excreta en la orina, y sus niveles varían con la renovación de timina, incluyendo la degradación del ADN.
Regulación
Como muchas rutas metabólicas, la síntesis de pirimidinas está regulada en CPS-II, que es activada por PRPP y ATP e inhibida por UTP y CTP. El hígado tiene alta actividad de CPS-II y también expresa CPS-I para el ciclo de la urea, permitiendo la regulación independiente de la síntesis de pirimidinas y la eliminación de nitrógeno. La OMP descarboxilasa es inhibida por UMP y CMP mediante inhibición por producto. La interconversión de nucleótidos está regulada por el estado energético de la célula, con ATP requerido para la síntesis de CTP y la síntesis de dTMP vinculada al ciclo del folato.
