Der Pyrimidinstoffwechsel umfasst die De-novo-Synthese, den Salvage-Weg und den Abbau von Pyrimidinnukleotiden. Anders als bei der Purinsynthese wird der Pyrimidinring zuerst zusammengebaut und dann an Ribose-5-phosphat gebunden.

De-novo-Pyrimidinsynthese

Der Pyrimidinweg beginnt im Cytoplasma mit der Bildung von Carbamoylphosphat aus Glutamin und Bicarbonat, katalysiert durch die Carbamoylphosphat-Synthetase II. Dies unterscheidet sich vom mitochondrialen CPS-I-Enzym des Harnstoffzyklus und verwendet Glutamin statt Ammoniak als Stickstoffdonor. CPS-II ist der geschwindigkeitsbestimmende Schritt der Pyrimidinsynthese.

Die Aspartat-Transcarbamoylase katalysiert den zweiten Schritt, wobei Carbamoylphosphat mit Aspartat zu N-Carbamoylaspartat kondensiert wird. In Bakterien ist ATCase ein klassisches Modell allosterischer Regulation, aber bei Säugetieren ist das Gleichgewicht einfacher, wobei CPS-II der primäre Regulationspunkt ist.

Die Dihydroorotase cyclisiert N-Carbamoylaspartat zu Dihydroorotat, das dann durch die Dihydroorotat-Dehydrogenase zu Orotat oxidiert wird. Dieses Enzym befindet sich auf der äußeren Oberfläche der inneren Mitochondrienmembran und verwendet Ubichinon als Elektronenakzeptor, was die Pyrimidinsynthese mit der Atmungskette verbindet. Die Orotat-Phosphoribosyltransferase fügt PRPP an Orotat an, um Orotidinmonophosphat zu bilden, das dann durch die OMP-Decarboxylase zu UMP decarboxyliert wird.

Umwandlung zu UTP und CTP

UMP wird sequentiell durch zwei Kinasen phosphoryliert. Die UMP-CMP-Kinase phosphoryliert UMP zu UDP unter Verwendung von ATP, und die Nukleosiddiphosphat-Kinase wandelt UDP in UTP um. Die CTP-Synthetase aminiert dann UTP zu CTP, wobei Glutamin als Stickstoffdonor und ATP als Energiequelle dient. Die CTP-Synthetase wird durch CTP gehemmt und durch GTP aktiviert, was eine regulatorische Verbindung zwischen Purin- und Pyrimidinpools herstellt.

Thymidylatsynthese

Thymidylat, dTMP, wird aus dUMP durch die Thymidylat-Synthase synthetisiert. Die Reaktion überträgt eine Methylengruppe von Methylentetrahydrofolat auf dUMP und reduziert sie zu einer Methylgruppe, wodurch dTMP und Dihydrofolat entstehen. Dies ist die einzige De-novo-Quelle für Thymidinnukleotide und essentiell für die DNA-Replikation.

Dihydrofolat wird durch die Dihydrofolat-Reduktase wieder zu Tetrahydrofolat reduziert, was das Ziel des Krebsmedikaments Methotrexat ist. Die Thymidylat-Synthase-Reaktion wird auch durch 5-Fluorouracil angegriffen, das einen stabilen kovalenten Komplex mit dem Enzym bildet. Diese Medikamente töten selektiv sich schnell teilende Zellen, indem sie die DNA-Synthese blockieren.

Pyrimidin-Salvage-Weg

Der Pyrimidin-Salvage-Weg ist weniger effizient als der Purin-Salvage-Weg. Uridin und Cytidin werden durch die Uridin-Cytidin-Kinase zu UMP und CMP phosphoryliert. Thymidin wird durch die Thymidin-Kinase phosphoryliert. Desoxynukleoside werden durch die Desoxycytidin-Kinase und Thymidin-Kinase 2 verwertet. Anders als HGPRT für Purine gibt es keine effizienten Salvage-Enzyme für freie Pyrimidinbasen, obwohl einige Umwandlungen durch Nukleosid-Phosphorylasen erfolgen.

Pyrimidinabbau

Der Pyrimidinabbau produziert lösliche Endprodukte, die für die Ausscheidung geeignet sind. Cytosin wird durch Cytidin-Desaminase zu Uracil desaminiert. Uracil wird durch die Dihydropyrimidin-Dehydrogenase zu Dihydrouracil reduziert, dem geschwindigkeitsbestimmenden Schritt des Katabolismus. Die Dihydropyrimidinase öffnet den Ring zu Beta-Alanin, Ammoniak und Kohlendioxid. Thymin folgt demselben Weg und produziert beta-Aminoisobutyrat, Ammoniak und Kohlendioxid. Beta-Aminoisobutyrat wird im Urin ausgeschieden, und seine Spiegel variieren mit dem Thyminumsatz, einschließlich aus dem DNA-Abbau.

Regulation

Wie viele Stoffwechselwege wird die Pyrimidinsynthese an der CPS-II reguliert, die durch PRPP und ATP aktiviert und durch UTP und CTP gehemmt wird. Die Leber hat eine hohe CPS-II-Aktivität und exprimiert auch CPS-I für den Harnstoffzyklus, was eine unabhängige Regulation der Pyrimidinsynthese und Stickstoffentsorgung ermöglicht. Die OMP-Decarboxylase wird durch UMP und CMP durch Produkthemmung inhibiert. Die Umwandlung von Nukleotiden wird durch den Energiestatus der Zelle reguliert, wobei ATP für die CTP-Synthese benötigt wird und die dTMP-Synthese mit dem Folsäurezyklus verbunden ist.