Os receptores celulares são proteínas que ligam moléculas sinalizadoras e iniciam respostas intracelulares. Eles são classificados em quatro tipos principais com base em sua estrutura, localização e mecanismo de ação.
Receptores Acoplados a Canais Iônicos
Os receptores acoplados a canais iônicos, também chamados de receptores ionotrópicos, são proteínas transmembrana que combinam funções de receptor e canal iônico em uma única molécula. A ligação do neurotransmissor causa uma mudança conformacional que abre ou fecha o canal, permitindo que íons específicos fluam através da membrana. A resposta é extremamente rápida, ocorrendo em milissegundos.
Os receptores nicotínicos de acetilcolina na junção neuromuscular abrem em resposta à acetilcolina, permitindo o influxo de sódio que despolariza a célula muscular. Os receptores GABA-A abrem canais de cloreto, causando hiperpolarização e inibição neuronal. Os receptores de glutamato como AMPA e NMDA medeiam a neurotransmissão excitatória rápida. Os receptores ionotrópicos são alvos de muitos medicamentos, incluindo benzodiazepínicos que aumentam a atividade do receptor GABA-A.
Receptores Acoplados à Proteína G
Os GPCRs são a maior família de receptores de superfície celular, com mais de 800 membros em humanos. Eles compartilham uma estrutura comum de sete hélices alfa transmembrana conectadas por alças intracelulares e extracelulares alternadas. As regiões extracelulares contêm o domínio de ligação ao ligante, enquanto as regiões intracelulares acoplam-se a proteínas G heterotriméricas.
A ligação do ligante induz uma mudança conformacional que ativa a proteína G associada, que troca GDP por GTP na subunidade alfa. A proteína G ativada dissocia-se em subunidade alfa ligada a GTP e o complexo beta-gama, cada um dos quais pode regular proteínas efetoras downstream como adenilil ciclase, fosfolipase C ou canais iônicos. A resposta é rápida, ocorrendo em segundos a minutos.
Os GPCRs medeiam respostas a diversos estímulos incluindo luz, odorantes, neurotransmissores, hormônios e quimiocinas. Aproximadamente um terço de todos os medicamentos prescritos têm como alvo GPCRs. Os betabloqueadores antagonizam receptores beta-adrenérgicos, os anti-histamínicos bloqueiam receptores de histamina e os analgésicos opioides ativam receptores opioides.
Receptores Ligados a Enzimas
Os receptores ligados a enzimas são proteínas transmembrana com um domínio extracelular de ligação ao ligante e um domínio intracelular que tem atividade enzimática intrínseca ou associa-se diretamente a uma enzima. Os receptores tirosina quinase são a maior classe. A ligação do ligante tipicamente induz dimerização, que ativa o domínio tirosina quinase e leva à autofosforilação de resíduos específicos de tirosina. Estas fosfotirosinas servem como sítios de ancoragem para proteínas de sinalização downstream contendo domínios SH2 ou PTB.
O receptor de insulina é um dímero pré-formado que sofre mudança conformacional após a ligação da insulina. O receptor do fator de crescimento epidérmico dimeriza após a ligação do ligante. Os receptores de citocinas não têm atividade quinase intrínseca, mas associam-se a quinases JAK citoplasmáticas que se tornam ativadas após a agregação do receptor. Os receptores de guanilil ciclase, como o receptor do peptídeo natriurético atrial, sintetizam cGMP diretamente. Os receptores serina-treonina quinase, como os receptores de TGF-beta, fosforilam fatores de transcrição SMAD.
Receptores Nucleares
Os receptores nucleares são fatores de transcrição ativados por ligantes que residem no citoplasma ou núcleo. Eles compartilham uma estrutura de domínio conservada: um domínio de ativação N-terminal, um domínio de ligação ao DNA com dois dedos de zinco, uma região de dobradiça flexível e um domínio de ligação ao ligante C-terminal. Receptores de hormônios esteroides como o receptor de glicocorticoide residem no citoplasma ligados a proteínas de choque térmico. A ligação hormonal libera as chaperonas e expõe um sinal de localização nuclear, permitindo a translocação para o núcleo.
No núcleo, o receptor liga-se como dímero a sequências específicas de DNA chamadas elementos de resposta hormonal. Proteínas coativadoras ou correpressoras são recrutadas para regular a transcrição. A resposta é lenta em relação aos receptores de membrana, exigindo transcrição gênica e síntese proteica ao longo de horas a dias. No entanto, alguns receptores nucleares também podem mediar efeitos não genômicos rápidos através de receptores associados à membrana.
Regulação de Receptores
A atividade do receptor é estritamente regulada para prevenir superestimulação. A dessensibilização reduz a responsividade do receptor durante exposição contínua ao agonista. As quinases de GPCR fosforilam GPCRs ativados, promovendo a ligação da arrestina que desacopla o receptor das proteínas G e o direciona para internalização. Receptores internalizados podem ser desfosforilados e reciclados para a membrana ou degradados em lisossomos. A downregulation reduz o número total de receptores através de diminuição da síntese ou aumento da degradação. Estes mecanismos regulatórios contribuem para a tolerância a medicamentos e o fenômeno de taquifilaxia.
