Zelluläre Rezeptoren sind Proteine, die Signalmoleküle binden und intrazelluläre Reaktionen auslösen. Sie werden basierend auf ihrer Struktur, Lokalisation und ihrem Wirkungsmechanismus in vier Haupttypen eingeteilt.

Ionenkanal-gekoppelte Rezeptoren

Ionenkanal-gekoppelte Rezeptoren, auch ionotrope Rezeptoren genannt, sind Transmembranproteine, die Rezeptor- und Ionenkanalfunktionen in einem einzigen Molekül vereinen. Die Bindung des Neurotransmitters verursacht eine Konformationsänderung, die den Kanal öffnet oder schließt und es spezifischen Ionen ermöglicht, durch die Membran zu fließen. Die Reaktion ist extrem schnell und erfolgt in Millisekunden.

Nikotinerge Acetylcholinrezeptoren an der neuromuskulären Endplatte öffnen sich als Reaktion auf Acetylcholin und ermöglichen einen Natriumeinstrom, der die Muskelzelle depolarisiert. GABA-A-Rezeptoren öffnen Chloridkanäle, was eine Hyperpolarisation und neuronale Hemmung verursacht. Glutamatrezeptoren wie AMPA- und NMDA-Rezeptoren vermitteln schnelle exzitatorische Neurotransmission. Ionenkanalrezeptoren sind Ziele für viele Medikamente, einschließlich Benzodiazepine, die die GABA-A-Rezeptoraktivität verstärken.

G-Protein-gekoppelte Rezeptoren

GPCRs sind die größte Familie von Zelloberflächenrezeptoren mit über 800 Mitgliedern im Menschen. Sie teilen eine gemeinsame Struktur von sieben Transmembran-Alpha-Helices, die durch abwechselnde intrazelluläre und extrazelluläre Schleifen verbunden sind. Die extrazellulären Regionen enthalten die Ligandenbindungsdomäne, während die intrazellulären Regionen an heterotrimere G-Proteine koppeln.

Die Ligandenbindung induziert eine Konformationsänderung, die das assoziierte G-Protein aktiviert, das GDP gegen GTP auf der Alpha-Untereinheit austauscht. Das aktivierte G-Protein dissoziiert in die GTP-gebundene Alpha-Untereinheit und den Beta-Gamma-Komplex, von denen jeder nachgeschaltete Effektorproteine wie Adenylatcyclase, Phospholipase C oder Ionenkanäle regulieren kann. Die Antwort erfolgt schnell, innerhalb von Sekunden bis Minuten.

GPCRs vermitteln Reaktionen auf verschiedene Reize, darunter Licht, Geruchsstoffe, Neurotransmitter, Hormone und Chemokine. Etwa ein Drittel aller verschreibungspflichtigen Medikamente zielen auf GPCRs ab. Betablocker antagonisieren Beta-adrenerge Rezeptoren, Antihistaminika blockieren Histaminrezeptoren und Opioidanalgetika aktivieren Opioidrezeptoren.

Enzymgekoppelte Rezeptoren

Enzymgekoppelte Rezeptoren sind Transmembranproteine mit einer extrazellulären Ligandenbindungsdomäne und einer intrazellulären Domäne, die entweder intrinsische Enzymaktivität besitzt oder direkt mit einem Enzym assoziiert. Rezeptor-Tyrosinkinasen sind die größte Klasse. Die Ligandenbindung induziert typischerweise eine Dimerisierung, die die Tyrosinkinase-Domäne aktiviert und zur Autophosphorylierung spezifischer Tyrosinreste führt. Diese Phosphotyrosine dienen als Andockstellen für nachgeschaltete Signalproteine, die SH2- oder PTB-Domänen enthalten.

Der Insulinrezeptor ist ein vorgeformtes Dimer, das nach Insulinbindung eine Konformationsänderung durchläuft. Der epidermale Wachstumsfaktorrezeptor dimerisiert nach Ligandenbindung. Zytokinrezeptoren besitzen keine intrinsische Kinaseaktivität, assoziieren aber mit cytoplasmatischen JAK-Kinasen, die nach Rezeptoraggregation aktiviert werden. Guanylylcyclase-Rezeptoren, wie der atriale natriuretische Peptidrezeptor, synthetisieren direkt cGMP. Serin-Threonin-Kinaserezeptoren, wie TGF-beta-Rezeptoren, phosphorylieren SMAD-Transkriptionsfaktoren.

Nukleäre Rezeptoren

Nukleäre Rezeptoren sind ligandenaktivierte Transkriptionsfaktoren, die sich im Cytoplasma oder Zellkern befinden. Sie teilen eine konservierte Domänenstruktur: eine N-terminale Aktivierungsdomäne, eine DNA-bindende Domäne mit zwei Zinkfingern, eine flexible Gelenkregion und eine C-terminale Ligandenbindungsdomäne. Steroidhormonrezeptoren wie der Glucocorticoid-Rezeptor befinden sich im Cytoplasma, gebunden an Hitzeschockproteine. Die Hormonbindung setzt die Chaperone frei und legt ein nukleäres Lokalisierungssignal frei, das die Translokation in den Zellkern ermöglicht.

Im Zellkern bindet der Rezeptor als Dimer an spezifische DNA-Sequenzen, die Hormonresponse-Elemente genannt werden. Koaktivator- oder Corepressor-Proteine werden rekrutiert, um die Transkription zu regulieren. Die Antwort ist im Vergleich zu Membranrezeptoren langsam und erfordert Gentranskription und Proteinsynthese über Stunden bis Tage. Einige nukleäre Rezeptoren können jedoch auch schnelle nicht-genomische Effekte durch membrangebundene Rezeptoren vermitteln.

Rezeptorregulation

Die Rezeptoraktivität wird streng reguliert, um Überstimulation zu verhindern. Desensitivierung reduziert die Rezeptorempfindlichkeit während kontinuierlicher Agonistenexposition. GPCR-Kinasen phosphorylieren aktivierte GPCRs und fördern die Arrestinbindung, die den Rezeptor von G-Proteinen entkoppelt und auf Internalisierung vorbereitet. Internaliserte Rezeptoren können dephosphoryliert und zur Membran recycelt oder in Lysosomen abgebaut werden. Downregulation reduziert die Gesamtzahl der Rezeptoren durch verminderte Synthese oder erhöhten Abbau. Diese Regulationsmechanismen tragen zur Medikamententoleranz und zum Phänomen der Tachyphylaxie bei.