Reseptor seluler adalah protein yang mengikat molekul pensinyalan dan memulai respons intraseluler. Mereka diklasifikasikan menjadi empat jenis utama berdasarkan struktur, lokasi, dan mekanisme aksinya.
Reseptor Terikat Saluran Ion
Reseptor terikat saluran ion, juga disebut reseptor ionotropik, adalah protein transmembran yang menggabungkan fungsi reseptor dan saluran ion dalam satu molekul. Pengikatan neurotransmiter menyebabkan perubahan konformasi yang membuka atau menutup saluran, memungkinkan ion spesifik mengalir melintasi membran. Responsnya sangat cepat, terjadi dalam milidetik.
Reseptor asetilkolin nikotinik di persimpangan neuromuskuler terbuka sebagai respons terhadap asetilkolin, memungkinkan masuknya natrium yang mendepolarisasi sel otot. Reseptor GABA-A membuka saluran klorida, menyebabkan hiperpolarisasi dan inhibisi neuronal. Reseptor glutamat seperti reseptor AMPA dan NMDA memediasi neurotransmisi rangsang cepat. Reseptor saluran ion adalah target untuk banyak obat, termasuk benzodiazepin yang meningkatkan aktivitas reseptor GABA-A.
Reseptor G Protein-Coupled
GPCR adalah keluarga terbesar reseptor permukaan sel, dengan lebih dari 800 anggota pada manusia. Mereka berbagi struktur umum tujuh heliks alfa transmembran yang dihubungkan oleh loop intraseluler dan ekstraseluler bergantian. Daerah ekstraseluler mengandung domain pengikat ligan, sementara daerah intraseluler berpasangan dengan protein G heterotrimerik.
Pengikatan ligan menginduksi perubahan konformasi yang mengaktifkan protein G terkait, yang menukar GDP dengan GTP pada subunit alfa. Protein G teraktivasi terdisosiasi menjadi subunit alfa terikat GTP dan kompleks beta-gamma, yang masing-masing dapat mengatur protein efektor hilir seperti adenilil siklase, fosfolipase C, atau saluran ion. Responsnya cepat, terjadi dalam hitungan detik hingga menit.
GPCR memediasi respons terhadap berbagai rangsangan termasuk cahaya, odoran, neurotransmiter, hormon, dan kemokin. Sekitar sepertiga dari semua obat resep menargetkan GPCR. Beta-blocker memantangi reseptor beta-adrenergik, antihistamin memblokir reseptor histamin, dan analgesik opioid mengaktifkan reseptor opioid.
Reseptor Terkait Enzim
Reseptor terkait enzim adalah protein transmembran dengan domain pengikat ligan ekstraseluler dan domain intraseluler yang memiliki aktivitas enzim intrinsik atau langsung berasosiasi dengan enzim. Reseptor tirosin kinase adalah kelas terbesar. Pengikatan ligan biasanya menginduksi dimerisasi, yang mengaktifkan domain tirosin kinase dan menyebabkan autofosforilasi residu tirosin spesifik. Fosfotirosin ini berfungsi sebagai situs tambatan untuk protein pensinyalan hilir yang mengandung domain SH2 atau PTB.
Reseptor insulin adalah dimer pra-bentuk yang mengalami perubahan konformasi setelah pengikatan insulin. Reseptor faktor pertumbuhan epidermal berdimerisasi setelah pengikatan ligan. Reseptor sitokin tidak memiliki aktivitas kinase intrinsik tetapi berasosiasi dengan kinase JAK sitoplasma yang menjadi aktif setelah agregasi reseptor. Reseptor guanilil siklase, seperti reseptor peptida natriuretik atrium, mensintesis cGMP secara langsung. Reseptor serin-treonin kinase, seperti reseptor TGF-beta, memfosforilasi faktor transkripsi SMAD.
Reseptor Nuklir
Reseptor nuklir adalah faktor transkripsi yang diaktivasi ligan yang berada di sitoplasma atau nukleus. Mereka berbagi struktur domain yang terkonservasi: domain aktivasi N-terminal, domain pengikat DNA dengan dua jari seng, daerah engsel yang fleksibel, dan domain pengikat ligan C-terminal. Reseptor hormon steroid seperti reseptor glukokortikoid berada di sitoplasma yang terikat pada protein kejutan panas. Pengikatan hormon melepaskan pendamping dan mengekspos sinyal lokalisasi nuklir, memungkinkan translokasi ke nukleus.
Di nukleus, reseptor mengikat sebagai dimer ke sekuens DNA spesifik yang disebut elemen respons hormon. Protein koaktivator atau korepresor direkrut untuk mengatur transkripsi. Responsnya lambat relatif terhadap reseptor membran, membutuhkan transkripsi gen dan sintesis protein selama berjam-jam hingga berhari-hari. Namun, beberapa reseptor nuklir juga dapat memediasi efek non-genomik yang cepat melalui reseptor terkait membran.
Regulasi Reseptor
Aktivitas reseptor diatur secara ketat untuk mencegah stimulasi berlebihan. Desensitisasi mengurangi responsivitas reseptor selama paparan agonis terus menerus. GPCR kinase memfosforilasi GPCR yang teraktivasi, mempromosikan pengikatan arrestin yang memisahkan reseptor dari protein G dan menargetkannya untuk internalisasi. Reseptor yang diinternalisasi dapat didefosforilasi dan didaur ulang ke membran atau didegradasi di lisosom. Downregulasi mengurangi jumlah reseptor total melalui penurunan sintesis atau peningkatan degradasi. Mekanisme regulasi ini berkontribusi pada toleransi obat dan fenomena takifilaksis.
