Os receptores tirosina quinase são uma classe de receptores ligados a enzimas que regulam o crescimento celular, diferenciação, metabolismo e sobrevivência. Em contraste com os receptores acoplados à proteína G, eles medeiam os efeitos de fatores de crescimento, insulina e muitas outras moléculas sinalizadoras através da atividade intrínseca de tirosina quinase.
Estrutura e Ativação
Os RTKs são proteínas transmembrana de passagem única com um domínio extracelular de ligação ao ligante, uma única hélice transmembrana e uma região citoplasmática contendo o domínio tirosina quinase. Cinquenta e oito RTKs em 20 subfamílias são codificados no genoma humano, incluindo a família do receptor de EGF, a família do receptor de insulina, a família do receptor de VEGF e a família do receptor de FGF.
A ligação do ligante induz a dimerização do receptor, aproximando os dois domínios quinase. Isto permite a trans-autofosforilação de resíduos de tirosina na alça de ativação do domínio quinase, estabilizando a conformação ativa e ativando completamente a quinase. Resíduos adicionais de tirosina na região justamembrana e na cauda C-terminal tornam-se fosforilados, criando sítios de ancoragem para proteínas de sinalização downstream.
Via da MAP Quinase
A cascata da MAP quinase é uma via de sinalização importante a jusante dos RTKs. O RTK ativado recruta a proteína adaptadora Grb2 através de seu domínio SH2, que se liga a resíduos de fosfotirosina. A Grb2 está constitutivamente associada a Sos, um fator de troca de nucleotídeos guanina para Ras. Sos ativa Ras promovendo a liberação de GDP e a ligação de GTP.
Ras, uma pequena GTPase, então recruta e ativa a quinase Raf. Raf fosforila e ativa MEK, que fosforila e ativa ERK. ERK fosforila numerosos alvos citoplasmáticos e nucleares, incluindo fatores de transcrição como Elk-1 que regulam genes envolvidos na proliferação e diferenciação celular. ERK também fosforila componentes a montante, fornecendo regulação por retroalimentação.
Via PI3K-AKT
A PI3K é recrutada para RTKs ativados diretamente através de sua subunidade reguladora ou através de proteínas adaptadoras como IRS-1. A PI3K fosforila o lipídio de membrana fosfatidilinositol 4,5-bifosfato para gerar fosfatidilinositol 3,4,5-trifosfato. O PIP3 serve como sítio de ancoragem de membrana para proteínas contendo domínios de homologia à pleckstrina.
AKT, também chamada proteína quinase B, é recrutada para a membrana ligando-se ao PIP3, onde é ativada por fosforilação na treonina 308 pela PDK1 e na serina 473 pelo mTORC2. AKT fosforila múltiplos alvos que promovem sobrevivência e crescimento celular. Ela inativa a proteína pró-apoptótica Bad, inibe os fatores de transcrição FOXO, ativa mTORC1 através da inibição de TSC2 e promove a captação de glicose estimulando a translocação de GLUT4.
Via JAK-STAT
Os receptores de citocinas não têm atividade quinase intrínseca, mas associam-se a quinases JAK. A dimerização induzida pelo ligante aproxima as JAKs, permitindo a trans-fosforilação e ativação. As JAKs ativadas fosforilam resíduos de tirosina na cauda citoplasmática do receptor, criando sítios de ancoragem para fatores de transcrição STAT.
As proteínas STAT ligam-se ao receptor através de seus domínios SH2 e são fosforiladas pelas JAKs em um resíduo de tirosina conservado. As STATs fosforiladas dimerizam através de interações recíprocas SH2-fosfotirosina e translocam-se para o núcleo, onde se ligam a elementos de sequência ativados por interferon-gama nos promotores de genes-alvo. As STATs regulam genes envolvidos em respostas imunes, inflamação e sobrevivência celular.
Regulação e Terminação do Sinal
A sinalização de RTK é terminada por múltiplos mecanismos. As proteínas tirosina fosfatases como PTP1B desfosforilam RTKs e seus substratos, opondo-se diretamente à atividade da quinase. A via Ras-MAPK é inibida pela RasGAP, que promove a hidrólise de GTP, e pela fosforilação por retroalimentação mediada por ERK de componentes a montante. A via PI3K é antagonizada pela PTEN, uma fosfatase que desfosforila PIP3 de volta a PIP2. A internalização do receptor e degradação em lisossomos fornece regulação negativa de longo prazo. A ubiquitina ligase E3 Cbl promove a ubiquitinação e degradação de RTKs.
Significado Clínico
A desregulação de RTK é uma marca registrada de muitos cânceres. EGFR é superexpresso ou mutado no câncer de pulmão, câncer colorretal e glioblastoma. HER2 é amplificado no câncer de mama. VEGFR é alvo de medicamentos antiangiogênicos. Várias terapias direcionadas inibem a sinalização de RTK. O imatinibe tem como alvo a proteína de fusão BCR-ABL na leucemia mieloide crônica. Gefitinibe e erlotinibe inibem EGFR. O trastuzumabe é um anticorpo monoclonal contra HER2. Estes medicamentos transformaram o tratamento de cânceres impulsionados por RTK.
