Reseptor tirosin kinase adalah kelas reseptor terkait enzim yang mengatur pertumbuhan sel, diferensiasi, metabolisme, dan kelangsungan hidup. Berbeda dengan reseptor G protein-coupled, mereka memediasi efek faktor pertumbuhan, insulin, dan banyak molekul pensinyalan lainnya melalui aktivitas tirosin kinase intrinsik.
Struktur dan Aktivasi
RTK adalah protein transmembran lintas tunggal dengan domain pengikat ligan ekstraseluler, satu heliks transmembran, dan daerah sitoplasma yang mengandung domain tirosin kinase. Lima puluh delapan RTK dalam 20 subfamili dikodekan dalam genom manusia, termasuk keluarga reseptor EGF, keluarga reseptor insulin, keluarga reseptor VEGF, dan keluarga reseptor FGF.
Pengikatan ligan menginduksi dimerisasi reseptor, menyatukan kedua domain kinase. Ini memungkinkan trans-autofosforilasi residu tirosin dalam loop aktivasi domain kinase, menstabilkan konformasi aktif dan mengaktifkan kinase sepenuhnya. Residu tirosin tambahan di daerah juxtamembrane dan ekor C-terminal menjadi terfosforilasi, menciptakan situs tambatan untuk protein pensinyalan hilir.
Jalur MAP Kinase
Kaskade MAP kinase adalah jalur pensinyalan utama di hilir RTK. RTK yang teraktivasi merekrut protein adaptor Grb2 melalui domain SH2-nya, yang mengikat residu fosfotirosin. Grb2 secara konstitutif berasosiasi dengan Sos, faktor penukar nukleotida guanin untuk Ras. Sos mengaktifkan Ras dengan mempromosikan pelepasan GDP dan pengikatan GTP.
Ras, GTPase kecil, kemudian merekrut dan mengaktifkan kinase Raf. Raf memfosforilasi dan mengaktifkan MEK, yang memfosforilasi dan mengaktifkan ERK. ERK memfosforilasi banyak target sitoplasma dan nuklir, termasuk faktor transkripsi seperti Elk-1 yang mengatur gen yang terlibat dalam proliferasi dan diferensiasi sel. ERK juga memfosforilasi komponen hulu, menyediakan regulasi umpan balik.
Jalur PI3K-AKT
PI3K direkrut ke RTK yang teraktivasi baik secara langsung melalui subunit regulasinya atau melalui protein adaptor seperti IRS-1. PI3K memfosforilasi lipid membran fosfatidilinositol 4,5-bifosfat untuk menghasilkan fosfatidilinositol 3,4,5-trifosfat. PIP3 berfungsi sebagai situs tambatan membran untuk protein yang mengandung domain plekstrin homologi.
AKT, juga disebut protein kinase B, direkrut ke membran dengan mengikat PIP3, di mana ia diaktifkan oleh fosforilasi pada treonin 308 oleh PDK1 dan pada serin 473 oleh mTORC2. AKT memfosforilasi beberapa target yang mempromosikan kelangsungan hidup dan pertumbuhan sel. Ini menginaktivasi protein pro-apoptosis Bad, menghambat faktor transkripsi FOXO, mengaktifkan mTORC1 melalui inhibisi TSC2, dan mempromosikan penyerapan glukosa dengan merangsang translokasi GLUT4.
Jalur JAK-STAT
Reseptor sitokin tidak memiliki aktivitas kinase intrinsik tetapi berasosiasi dengan kinase JAK. Dimerisasi yang diinduksi ligan membawa JAK berdekatan, memungkinkan trans-fosforilasi dan aktivasi. JAK yang teraktivasi memfosforilasi residu tirosin pada ekor sitoplasma reseptor, menciptakan situs tambatan untuk faktor transkripsi STAT.
Protein STAT mengikat reseptor melalui domain SH2 mereka dan difosforilasi oleh JAK pada residu tirosin yang terkonservasi. STAT terfosforilasi berdimerisasi melalui interaksi SH2-fosfotirosin timbal balik dan bertranslokasi ke nukleus, di mana mereka mengikat elemen sekuens yang diaktifkan interferon-gamma dalam promotor gen target. STAT mengatur gen yang terlibat dalam respons imun, peradangan, dan kelangsungan hidup sel.
Regulasi dan Terminasi Sinyal
Pensinyalan RTK dihentikan oleh beberapa mekanisme. Protein tirosin fosfatase seperti PTP1B mendefosforilasi RTK dan substratnya, secara langsung melawan aktivitas kinase. Jalur Ras-MAPK dihambat oleh RasGAP, yang mempromosikan hidrolisis GTP, dan oleh fosforilasi umpan balik yang dimediasi ERK dari komponen hulu. Jalur PI3K dilawan oleh PTEN, fosfatase yang mendefosforilasi PIP3 menjadi PIP2. Internalisasi dan degradasi reseptor di lisosom menyediakan downregulasi jangka panjang. E3 ubiquitin ligase Cbl mempromosikan ubiquitinasi dan degradasi RTK.
Signifikansi Klinis
Disregulasi RTK adalah ciri khas banyak kanker. EGFR diekspresikan berlebihan atau bermutasi pada kanker paru, kanker kolorektal, dan glioblastoma. HER2 diamplifikasi pada kanker payudara. VEGFR ditargetkan oleh obat anti-angiogenik. Beberapa terapi tertarget menghambat pensinyalan RTK. Imatinib menargetkan protein fusi BCR-ABL pada leukemia mieloid kronis. Gefitinib dan erlotinib menghambat EGFR. Trastuzumab adalah antibodi monoklonal terhadap HER2. Obat-obat ini telah mengubah pengobatan kanker yang digerakkan oleh RTK.
