Rezeptor-Tyrosinkinasen sind eine Klasse enzymgekoppelter Rezeptoren, die Zellwachstum, Differenzierung, Stoffwechsel und Überleben regulieren. Im Gegensatz zu G-Protein-gekoppelten Rezeptoren vermitteln sie die Wirkungen von Wachstumsfaktoren, Insulin und vielen anderen Signalmolekülen durch intrinsische Tyrosinkinase-Aktivität.
Struktur und Aktivierung
RTKs sind Single-Pass-Transmembranproteine mit einer extrazellulären Ligandenbindungsdomäne, einer einzelnen Transmembranhelix und einer cytoplasmatischen Region, die die Tyrosinkinase-Domäne enthält. Achtundfünfzig RTKs in 20 Unterfamilien werden im menschlichen Genom kodiert, darunter die EGF-Rezeptorfamilie, die Insulinrezeptorfamilie, die VEGF-Rezeptorfamilie und die FGF-Rezeptorfamilie.
Die Ligandenbindung induziert eine Rezeptordimerisierung, die die beiden Kinasedomänen zusammenbringt. Dies ermöglicht die Trans-Autophosphorylierung von Tyrosinresten in der Aktivierungsschleife der Kinasedomäne, was die aktive Konformation stabilisiert und die Kinase vollständig aktiviert. Zusätzliche Tyrosinreste in der juxtamembranen Region und am C-Terminus werden phosphoryliert und schaffen Andockstellen für nachgeschaltete Signalproteine.
Der MAP-Kinase-Weg
Die MAP-Kinase-Kaskade ist ein wichtiger Signalweg stromabwärts von RTKs. Der aktivierte RTK rekrutiert das Adapterprotein Grb2 über seine SH2-Domäne, die an Phosphotyrosinreste bindet. Grb2 ist konstitutiv mit Sos assoziiert, einem Guanimnukleotid-Austauschfaktor für Ras. Sos aktiviert Ras, indem es die GDP-Freisetzung und GTP-Bindung fördert.
Ras, eine kleine GTPase, rekrutiert und aktiviert dann die Kinase Raf. Raf phosphoryliert und aktiviert MEK, das ERK phosphoryliert und aktiviert. ERK phosphoryliert zahlreiche cytoplasmatische und nukleäre Ziele, darunter Transkriptionsfaktoren wie Elk-1, die Gene regulieren, die an Zellproliferation und Differenzierung beteiligt sind. ERK phosphoryliert auch vorgeschaltete Komponenten und sorgt so für eine Rückkopplungsregulation.
Der PI3K-AKT-Weg
PI3K wird an aktivierte RTKs rekrutiert, entweder direkt über seine regulatorische Untereinheit oder über Adapterproteine wie IRS-1. PI3K phosphoryliert das Membranlipid Phosphatidylinositol-4,5-bisphosphat zu Phosphatidylinositol-3,4,5-trisphosphat. PIP3 dient als Membranandockstelle für Proteine mit Pleckstrin-Homologie-Domänen.
AKT, auch Proteinkinase B genannt, wird durch Bindung an PIP3 an die Membran rekrutiert, wo es durch Phosphorylierung an Threonin 308 durch PDK1 und an Serin 473 durch mTORC2 aktiviert wird. AKT phosphoryliert mehrere Ziele, die das Zellüberleben und -wachstum fördern. Es inaktiviert das pro-apoptotische Protein Bad, hemmt die FOXO-Transkriptionsfaktoren, aktiviert mTORC1 durch TSC2-Hemmung und fördert die Glucoseaufnahme durch Stimulierung der GLUT4-Translokation.
Der JAK-STAT-Weg
Zytokinrezeptoren besitzen keine intrinsische Kinaseaktivität, assoziieren aber mit JAK-Kinasen. Ligandeninduzierte Dimerisierung bringt JAKs in räumliche Nähe, sodass Transphosphorylierung und Aktivierung erfolgen können. Aktivierte JAKs phosphorylieren Tyrosinreste am cytoplasmatischen Schwanz des Rezeptors und schaffen Andockstellen für STAT-Transkriptionsfaktoren.
STAT-Proteine binden über ihre SH2-Domänen an den Rezeptor und werden durch JAKs an einem konservierten Tyrosinrest phosphoryliert. Phosphorylierte STATs dimerisieren durch reziproke SH2-Phosphotyrosin-Wechselwirkungen und wandern in den Zellkern, wo sie an Interferon-gamma-aktivierte Sequenzelemente in Promotoren von Zielgenen binden. STATs regulieren Gene, die an Immunantworten, Entzündungen und Zellüberleben beteiligt sind.
Regulation und Signalterminierung
Die RTK-Signalisierung wird durch mehrere Mechanismen beendet. Proteintyrosinphosphatasen wie PTP1B dephosphorylieren RTKs und ihre Substrate und wirken direkt der Kinaseaktivität entgegen. Der Ras-MAPK-Weg wird durch RasGAP gehemmt, das die GTP-Hydrolyse fördert, und durch ERK-vermittelte Rückkopplungsphosphorylierung vorgeschalteter Komponenten. Der PI3K-Weg wird durch PTEN antagonisiert, eine Phosphatase, die PIP3 zu PIP2 dephosphoryliert. Die Internalisierung und der Abbau von Rezeptoren in Lysosomen bewirken eine langfristige Herunterregulation. Die E3-Ubiquitin-Ligase Cbl fördert die RTK-Ubiquitinierung und den Abbau.
Klinische Bedeutung
Die RTK-Dysregulation ist ein Kennzeichen vieler Krebsarten. EGFR ist bei Lungenkrebs, kolorektalem Karzinom und Glioblastom überexprimiert oder mutiert. HER2 ist bei Brustkrebs amplifiziert. VEGFR ist das Ziel antiangiogener Medikamente. Mehrere zielgerichtete Therapien hemmen die RTK-Signalisierung. Imatinib zielt auf das BCR-ABL-Fusionsprotein bei chronischer myeloischer Leukämie ab. Gefitinib und Erlotinib hemmen EGFR. Trastuzumab ist ein monoklonaler Antikörper gegen HER2. Diese Medikamente haben die Behandlung von RTK-getriebenen Krebserkrankungen revolutioniert.
