受体酪氨酸激酶是一类酶联受体，调节细胞生长、分化、代谢和存活。与G蛋白偶联受体不同，它们通过内在酪氨酸激酶活性介导生长因子、胰岛素和许多其他信号分子的效应。

结构与激活

RTK是单次跨膜蛋白，具有细胞外配体结合结构域、单个跨膜螺旋和含有酪氨酸激酶结构域的细胞质区域。人类基因组编码20个亚家族中的58种RTK，包括EGF受体家族、胰岛素受体家族、VEGF受体家族和FGF受体家族。

配体结合诱导受体二聚化，使两个激酶结构域靠近。这使得激酶结构域激活环中的酪氨酸残基发生反式自身磷酸化，稳定活性构象并完全激活激酶。近膜区域和C端尾部的其他酪氨酸残基被磷酸化，为下游信号蛋白创建对接位点。

MAP激酶途径

MAP激酶级联是RTK下游的主要信号途径。活化RTK通过其SH2结构域招募衔接蛋白Grb2，Grb2结合磷酸酪氨酸残基。Grb2与Sos（Ras的鸟嘌呤核苷酸交换因子）组成型结合。Sos通过促进GDP释放和GTP结合激活Ras。

Ras是一种小GTP酶，随后招募并激活激酶Raf。Raf磷酸化并激活MEK，MEK磷酸化并激活ERK。ERK磷酸化众多细胞质和核靶标，包括调节细胞增殖和分化相关基因的转录因子如Elk-1。ERK还磷酸化上游组分，提供反馈调节。

PI3K-AKT途径

PI3K通过其调节亚基直接或通过衔接蛋白如IRS-1被招募到活化RTK。PI3K磷酸化膜脂质磷脂酰肌醇4,5-二磷酸，生成磷脂酰肌醇3,4,5-三磷酸。PIP3作为含有pleckstrin同源结构域的蛋白的膜对接位点。

AKT（也称为蛋白激酶B）通过结合PIP3被招募到膜上，在那里由PDK1在Thr308处和mTORC2在Ser473处磷酸化而激活。AKT磷酸化促进细胞存活和生长的多个靶标。它使促凋亡蛋白Bad失活，抑制FOXO转录因子，通过抑制TSC2激活mTORC1，并通过刺激GLUT4转位促进葡萄糖摄取。

JAK-STAT途径

细胞因子受体缺乏内在激酶活性但与JAK激酶结合。配体诱导的二聚化使JAK靠近，允许反式磷酸化和激活。活化的JAK磷酸化受体胞质尾部的酪氨酸残基，为STAT转录因子创建对接位点。

STAT蛋白通过其SH2结构域结合受体，并被JAK在保守的酪氨酸残基上磷酸化。磷酸化的STAT通过相互的SH2-磷酸酪氨酸相互作用二聚化并转位到细胞核，结合靶基因启动子中的干扰素-γ激活序列元件。STAT调节参与免疫应答、炎症和细胞存活的基因。

调节与信号终止

RTK信号通过多种机制终止。蛋白酪氨酸磷酸酶如PTP1B去磷酸化RTK及其底物，直接拮抗激酶活性。Ras-MAPK途径被RasGAP（促进GTP水解）和ERK介导的上游组分反馈磷酸化抑制。PI3K途径被PTEN（一种将PIP3去磷酸化为PIP2的磷酸酶）拮抗。受体内化和溶酶体降解提供长期下调。E3泛素连接酶Cbl促进RTK泛素化和降解。

临床意义

RTK失调是许多癌症的标志。EGFR在肺癌、结直肠癌和胶质母细胞瘤中过表达或突变。HER2在乳腺癌中扩增。VEGFR是抗血管生成药物的靶点。几种靶向疗法抑制RTK信号。伊马替尼靶向慢性髓性白血病中的BCR-ABL融合蛋白。吉非替尼和厄洛替尼抑制EGFR。曲妥珠单抗是针对HER2的单克隆抗体。这些药物已经改变了RTK驱动癌症的治疗。