G 蛋白偶联受体是最大的细胞表面受体家族，传输来自多种刺激的信号，包括激素、神经递质、光和气味。它们的特点是七跨膜结构域结构及其与异三聚体 G 蛋白的偶联。

GPCR 结构

所有 GPCR 均具有由三个细胞外环和三个细胞内环连接的七个 α 螺旋跨膜结构域的共同结构。 N 末端位于细胞外，通常被糖基化，而 C 末端位于细胞内，包含对调节很重要的磷酸化位点。不同受体类别的配体结合口袋有所不同：小配体（例如儿茶酚胺）结合在跨膜核心内，而较大的肽激素则结合到细胞外环和 N 末端。

GPCR 根据序列同源性分为几个家族。 A 类视紫红质样受体是最大的一组，包括肾上腺素受体、多巴胺受体、血清素受体和阿片受体。 B 类促胰液素样受体结合肽激素。 C 类代谢型谷氨酸受体具有较大的细胞外维纳斯捕蝇草结构域，谷氨酸可与该结构域结合。

G 蛋白激活周期

异源三聚体 G 蛋白由 α、β 和 γ 亚基组成。在非活性状态下，α亚基与 GDP 结合，三个亚基形成稳定的复合物。配体激活的 GPCR 作为鸟嘌呤核苷酸交换因子，促进 GDP 的释放和 GTP 的结合。 GTP 结合的 α 亚基与 β-γ 复合物分离，两种成分都可以自由调节下游效应器。

当 α 亚基通过其内在的 GTP 酶活性将 GTP 水解为 GDP 时，信号终止，从而与 β-γ 复合物重新结合。 G 蛋白信号传导调节剂可加速 GTP 水解，提供额外的调节层。 α 亚基的 GTP 酶活性是 GPCR 信号传导的关闭开关。

G 蛋白亚型

根据序列相似性和效应子调节，α亚基分为四个家族。 G-α-s 刺激腺苷酸环化酶，增加 cAMP 水平。它通过β-肾上腺素能受体、胰高血糖素和促肾上腺皮质激素介导许多激素的作用，包括肾上腺素。 G-α-i 抑制腺苷酸环化酶，减少 cAMP。它介导 α-2 肾上腺素受体、毒蕈碱 M2 受体和阿片受体的作用。 G-α-q 激活磷脂酶 C-β，将磷脂酰肌醇 4,5-二磷酸裂解为肌醇三磷酸和二酰基甘油。 G-alpha-12/13 调节参与细胞骨架重组和细胞迁移的 Rho GTPases。

cAMP 途径

G-α-s 的典型效应器是腺苷酸环化酶，它将 ATP 转化为第二信使 环 AMP。 cAMP 激活蛋白激酶 A，它是由两个调节亚基和两个催化亚基组成的四聚体。 cAMP 与调节亚基结合，释放活性催化亚基，使靶蛋白上的丝氨酸和苏氨酸残基磷酸化。 PKA 磷酸化代谢酶（如糖原磷酸化酶激酶）、转录因子（如 CREB）和离子通道。 cAMP 信号由将 cAMP 水解为 AMP 的磷酸二酯酶终止。

磷脂酶 C 途径

G-α-q 激活磷脂酶 C-β，水解磷脂酰肌醇 4,5-二磷酸，生成肌醇三磷酸和二酰基甘油。 IP3 扩散到内质网并与 ER 膜上的 IP3 受体结合，导致钙离子释放到细胞质中。由此产生的钙增加会激活钙结合蛋白，例如钙调蛋白，进而激活 CaM 激酶和其他效应器。二酰基甘油保留在膜中，与钙一起激活蛋白激酶 C。PKC 磷酸化参与细胞生长、分化和分泌的多种靶蛋白上的丝氨酸和苏氨酸残基。

GPCR 脱敏

长期暴露于激动剂会导致受体脱敏。 G 蛋白偶联受体激酶磷酸化激活的 GPCR 的细胞内 C 末端。然后，β-抑制蛋白与磷酸化受体结合，防止进一步的 G 蛋白偶联，并通过网格蛋白包被的凹坑靶向受体进行内化。内化受体可以被去磷酸化并循环到膜上或被降解。 Beta-arrestin 还支持信号复合物，激活替代途径，例如独立于 G 蛋白的 MAP 激酶信号传导。这种有偏见的信号传导正在被用于药物开发。