G蛋白偶联受体是最大的细胞表面受体家族，传递来自多种刺激（包括激素、神经递质、光和气味剂）的信号。其特征是七次跨膜结构域结构以及与异源三聚体G蛋白的偶联。

GPCR结构

所有GPCR共享由三个细胞外环和三个细胞内环连接的七个α-螺旋跨膜结构域的通用结构。N端位于细胞外且通常被糖基化，而C端位于细胞内并含有对调节重要的磷酸化位点。配体结合口袋因受体类别而异：小配体如儿茶酚胺结合在跨膜核心内，而较大的肽激素结合到细胞外环和N端。

GPCR根据序列同源性分为几个家族。A类视紫红质样受体是最大的群体，包括肾上腺素能、多巴胺、血清素和阿片受体。B类分泌素样受体结合肽激素。C类代谢型谷氨酸受体具有谷氨酸结合的大型细胞外捕蝇草结构域。

G蛋白激活循环

异源三聚体G蛋白由α、β和γ亚基组成。在非活性状态下，α亚基结合GDP，三个亚基形成稳定的复合物。配体激活的GPCR充当鸟嘌呤核苷酸交换因子，促进GDP的释放和GTP的结合。GTP结合的α亚基从β-γ复合物解离，两个组分均可自由调节下游效应器。

当α亚基通过其内在GTP酶活性将GTP水解为GDP时信号终止，允许与β-γ复合物重新结合。G蛋白信号调节因子加速GTP水解，提供额外的调节层。α亚基的GTP酶活性是GPCR信号的关闭开关。

G蛋白亚型

α亚基根据序列相似性和效应器调节分为四个家族。Gαs刺激腺苷酸环化酶，增加cAMP水平。它介导许多激素的作用，包括通过β-肾上腺素能受体的肾上腺素、胰高血糖素和ACTH。Gαi抑制腺苷酸环化酶，降低cAMP。它介导α-2肾上腺素能受体、毒蕈碱M2受体和阿片受体的作用。Gαq激活磷脂酶C-β，切割磷脂酰肌醇4,5-二磷酸为肌醇三磷酸和二酰甘油。Gα12/13调节参与细胞骨架重组和细胞迁移的Rho GTP酶。

cAMP途径

Gαs的经典效应器是腺苷酸环化酶，将ATP转化为第二信使环AMP。cAMP激活蛋白激酶A（两个调节亚基和两个催化亚基的四聚体）。cAMP与调节亚基结合释放活性催化亚基，磷酸化靶蛋白的丝氨酸和苏氨酸残基。PKA磷酸化代谢酶如糖原磷酸化酶激酶、转录因子如CREB以及离子通道。cAMP信号由水解cAMP为AMP的磷酸二酯酶终止。

磷脂酶C途径

Gαq激活磷脂酶C-β，水解磷脂酰肌醇4,5-二磷酸产生肌醇三磷酸和二酰甘油。IP3扩散到内质网并结合ER膜上的IP3受体，引起钙离子释放到细胞质中。产生的钙升高激活钙结合蛋白如钙调蛋白，进而激活CaM激酶和其他效应器。二酰甘油保留在膜中，与钙一起激活蛋白激酶C。PKC磷酸化参与细胞生长、分化和分泌的各种靶蛋白的丝氨酸和苏氨酸残基。

GPCR脱敏

长时间的激动剂暴露导致受体脱敏。G蛋白偶联受体激酶磷酸化活化GPCR的细胞内C端。β-arrestin随后结合磷酸化受体，阻止进一步的G蛋白偶联，并通过网格蛋白包被的凹陷靶向受体内化。内化的受体可以去磷酸化并循环到膜上或降解。β-arrestin还作为信号复合物的支架，激活独立于G蛋白的替代途径如MAP激酶信号。这种偏向性信号正被用于药物开发。