Los receptores acoplados a proteínas G son la familia más grande de receptores de superficie celular, transmitiendo señales de una vasta gama de estímulos incluyendo hormonas, neurotransmisores, luz y odorantes. Se caracterizan por su estructura de siete dominios transmembrana y su acoplamiento a proteínas G heterotriméricas.

Estructura de GPCR

Todos los GPCR comparten una arquitectura común de siete dominios transmembrana de hélice alfa conectados por tres bucles extracelulares y tres bucles intracelulares. El extremo N-terminal es extracelular y a menudo está glicosilado, mientras que el extremo C-terminal es intracelular y contiene sitios de fosforilación importantes para la regulación. La cavidad de unión al ligando varía entre clases de receptores: los ligandos pequeños como las catecolaminas se unen dentro del núcleo transmembrana, mientras que las hormonas peptídicas más grandes se unen a los bucles extracelulares y al extremo N-terminal.

Los GPCR se clasifican en varias familias basadas en la homología de secuencia. Los receptores de clase A similares a la rodopsina son el grupo más grande, incluyendo receptores adrenérgicos, de dopamina, serotonina y opioides. Los receptores de clase B similares a la secretina unen hormonas peptídicas. Los receptores de clase C metabotrópicos de glutamato tienen un gran dominio extracelular en forma de atrapamoscas de Venus donde se une el glutamato.

Ciclo de Activación de Proteínas G

Las proteínas G heterotriméricas consisten en subunidades alfa, beta y gamma. En el estado inactivo, la subunidad alfa une GDP y las tres subunidades forman un complejo estable. El GPCR activado por ligando actúa como un factor de intercambio de nucleótidos de guanina, promoviendo la liberación de GDP y la unión de GTP. La subunidad alfa unida a GTP se disocia del complejo beta-gamma, y ambos componentes son libres de regular efectores corriente abajo.

La señal se termina cuando la subunidad alfa hidroliza GTP a GDP a través de su actividad GTPasa intrínseca, permitiendo la reasociación con el complejo beta-gamma. Los reguladores de la señalización de proteínas G aceleran la hidrólisis de GTP, proporcionando una capa adicional de regulación. La actividad GTPasa de la subunidad alfa es el interruptor de apagado de la señalización de GPCR.

Subtipos de Proteínas G

Las subunidades alfa se clasifican en cuatro familias basadas en la similitud de secuencia y la regulación de efectores. G-alfa-s estimula la adenilato ciclasa, aumentando los niveles de AMPc. Media los efectos de muchas hormonas incluyendo epinefrina a través de receptores beta-adrenérgicos, glucagón y ACTH. G-alfa-i inhibe la adenilato ciclasa, reduciendo el AMPc. Media los efectos de los receptores alfa-2 adrenérgicos, receptores muscarínicos M2 y receptores opioides. G-alfa-q activa la fosfolipasa C-beta, que escinde el fosfatidilinositol 4,5-bisfosfato en inositol trifosfato y diacilglicerol. G-alfa-12/13 regula las GTPasas Rho involucradas en la reorganización del citoesqueleto y la migración celular.

La Ruta del AMPc

El efector canónico de G-alfa-s es la adenilato ciclasa, que convierte ATP en el segundo mensajero AMP cíclico. El AMPc activa la proteína quinasa A, un tetrámero de dos subunidades reguladoras y dos catalíticas. La unión de AMPc a las subunidades reguladoras libera subunidades catalíticas activas que fosforilan residuos de serina y treonina en proteínas diana. La PKA fosforila enzimas metabólicas como la glucógeno fosforilasa quinasa, factores de transcripción como CREB y canales iónicos. La señal de AMPc se termina mediante fosfodiesterasas que hidrolizan AMPc a AMP.

La Ruta de la Fosfolipasa C

G-alfa-q activa la fosfolipasa C-beta, que hidroliza el fosfatidilinositol 4,5-bisfosfato para producir inositol trifosfato y diacilglicerol. El IP3 se difunde al retículo endoplasmático y se une a los receptores de IP3 en la membrana del RE, causando la liberación de iones calcio al citoplasma. El aumento de calcio resultante activa proteínas de unión a calcio como la calmodulina, que a su vez activa quinasas CaM y otros efectores. El diacilglicerol permanece en la membrana y, junto con el calcio, activa la proteína quinasa C. La PKC fosforila residuos de serina y treonina en diversas proteínas diana involucradas en el crecimiento, diferenciación y secreción celular.

Desensibilización de GPCR

La exposición prolongada al agonista lleva a la desensibilización del receptor. Las quinasas de receptores acoplados a proteínas G fosforilan el extremo C-terminal intracelular de los GPCR activados. La beta-arrestina luego se une al receptor fosforilado, evitando un mayor acoplamiento con proteínas G y dirigiendo el receptor para internalización a través de fosas recubiertas de clatrina. Los receptores internalizados pueden desfosforilarse y reciclarse a la membrana o degradarse. La beta-arrestina también actúa como andamio para complejos de señalización, activando rutas alternativas como la señalización de MAP quinasa independientemente de las proteínas G. Esta señalización sesgada se está explotando para el desarrollo de fármacos.