Reseptor G protein-coupled adalah keluarga terbesar reseptor permukaan sel, mentransmisikan sinyal dari berbagai rangsangan termasuk hormon, neurotransmiter, cahaya, dan odoran. Mereka dicirikan oleh struktur tujuh domain transmembran dan koplingnya ke protein G heterotrimerik.

Struktur GPCR

Semua GPCR berbagi arsitektur umum dari tujuh domain transmembran heliks alfa yang dihubungkan oleh tiga loop ekstraseluler dan tiga loop intraseluler. Ujung-N bersifat ekstraseluler dan sering terglikosilasi, sementara ujung-C bersifat intraseluler dan mengandung situs fosforilasi yang penting untuk regulasi. Kantung pengikat ligan bervariasi antara kelas reseptor: ligan kecil seperti katekolamin mengikat di dalam inti transmembran, sementara hormon peptida yang lebih besar mengikat loop ekstraseluler dan ujung-N.

GPCR diklasifikasikan menjadi beberapa keluarga berdasarkan homologi sekuens. Kelas A mirip rhodopsin adalah kelompok terbesar, termasuk reseptor adrenergik, dopamin, serotonin, dan opioid. Kelas B mirip sekretin mengikat hormon peptida. Kelas C reseptor glutamat metabotropik memiliki domain Venus flytrap ekstraseluler besar tempat glutamat mengikat.

Siklus Aktivasi Protein G

Protein G heterotrimerik terdiri dari subunit alfa, beta, dan gamma. Dalam keadaan tidak aktif, subunit alfa mengikat GDP dan ketiga subunit membentuk kompleks yang stabil. GPCR yang diaktivasi ligan bertindak sebagai faktor penukar nukleotida guanin, mempromosikan pelepasan GDP dan pengikatan GTP. Subunit alfa terikat GTP terdisosiasi dari kompleks beta-gamma, dan kedua komponen bebas mengatur efektor hilir.

Sinyal dihentikan ketika subunit alfa menghidrolisis GTP menjadi GDP melalui aktivitas GTPase intrinsiknya, memungkinkan asosiasi kembali dengan kompleks beta-gamma. Regulator pensinyalan protein G mempercepat hidrolisis GTP, menyediakan lapisan regulasi tambahan. Aktivitas GTPase subunit alfa adalah sakelar mati pensinyalan GPCR.

Subtipe Protein G

Subunit alfa diklasifikasikan menjadi empat keluarga berdasarkan kesamaan sekuens dan regulasi efektor. G-alfa-s merangsang adenilil siklase, meningkatkan kadar cAMP. Ini memediasi efek banyak hormon termasuk epinefrin melalui reseptor beta-adrenergik, glukagon, dan ACTH. G-alfa-i menghambat adenilil siklase, mengurangi cAMP. Ini memediasi efek reseptor adrenergik alfa-2, reseptor muskarinik M2, dan reseptor opioid. G-alfa-q mengaktifkan fosfolipase C-beta, yang membelah fosfatidilinositol 4,5-bifosfat menjadi inositol trifosfat dan diasilgliserol. G-alfa-12/13 mengatur GTPase Rho yang terlibat dalam reorganisasi sitoskeleton dan migrasi sel.

Jalur cAMP

Efektor kanonik G-alfa-s adalah adenilil siklase, yang mengubah ATP menjadi pembawa pesan kedua cAMP. cAMP mengaktifkan protein kinase A, tetramer dari dua subunit regulasi dan dua subunit katalitik. Pengikatan cAMP ke subunit regulasi melepaskan subunit katalitik aktif yang memfosforilasi residu serin dan treonin pada protein target. PKA memfosforilasi enzim metabolik seperti glikogen fosforilase kinase, faktor transkripsi seperti CREB, dan saluran ion. Sinyal cAMP dihentikan oleh fosfodiesterase yang menghidrolisis cAMP menjadi AMP.

Jalur Fosfolipase C

G-alfa-q mengaktifkan fosfolipase C-beta, yang menghidrolisis fosfatidilinositol 4,5-bifosfat untuk menghasilkan inositol trifosfat dan diasilgliserol. IP3 berdifusi ke retikulum endoplasma dan mengikat reseptor IP3 pada membran RE, menyebabkan pelepasan ion kalsium ke dalam sitoplasma. Peningkatan kalsium yang dihasilkan mengaktifkan protein pengikat kalsium seperti kalmodulin, yang pada gilirannya mengaktifkan CaM kinase dan efektor lainnya. Diasilgliserol tetap di membran dan, bersama dengan kalsium, mengaktifkan protein kinase C. PKC memfosforilasi residu serin dan treonin pada beragam protein target yang terlibat dalam pertumbuhan sel, diferensiasi, dan sekresi.

Desensitisasi GPCR

Paparan agonis yang berkepanjangan menyebabkan desensitisasi reseptor. G protein-coupled receptor kinase memfosforilasi ujung-C intraseluler GPCR yang teraktivasi. Beta-arrestin kemudian mengikat reseptor terfosforilasi, mencegah kopling protein G lebih lanjut dan menargetkan reseptor untuk internalisasi melalui lubang berlapis klatrin. Reseptor yang diinternalisasi dapat didefosforilasi dan didaur ulang ke membran atau didegradasi. Beta-arrestin juga membangun perancah kompleks pensinyalan, mengaktifkan jalur alternatif seperti pensinyalan MAP kinase secara independen dari protein G. Pensinyalan bias ini sedang dieksploitasi untuk pengembangan obat.