**肝损伤通过降低肝脏代谢药物的能力以及影响蛋白质合成、血流和胆汁排泄来改变药物药代动力学。**与肾损伤不同，肌酐清除率为剂量调整提供了可靠的生物标志物，肝损伤缺乏类似的直接定量测量。肝脏执行多种功能，一种功能的受损程度可能与其他功能的受损程度无关，这使得肝病的剂量调整特别具有挑战性。

肝功能评估

Child-Pugh 评分是对肝损伤严重程度进行分类的最常用工具。它包含五个变量：血清胆红素、血清白蛋白、凝血酶原时间或国际标准化比率、是否存在腹水以及是否存在肝性脑病。每个变量的评分为 1 至 3，总分将患者分为 A 级（轻度，评分 5 至 6）、B 级（中度，评分 7 至 9）或 C 级（重度，评分 10 至 15）。药物开发监管指南建议对每个 Child-Pugh 类别的患者进行药代动力学研究，以指导剂量建议。

然而，Child-Pugh 评分对于药物剂量有局限性。它不直接测量特定药物代谢酶的活性，Child-Pugh 分级与个体药物清除率之间的相关性差异很大。细胞色素 P450 酶可能会受到肝脏疾病的不同影响，其中 CYP2C19 和 CYP1A2 通常比 CYP2D6 和 CYP2E1 受到的影响更大。这种差异效应意味着了解特定代谢途径对于预测肝损伤对特定药物的影响非常重要。

对药物代谢的影响

肝功能损害降低了肝细胞的内在清除能力，这主要影响肝提取率低的药物。对于这些容量有限的药物，肝损伤会导致清除率的降低与肝血流量的变化不成比例。如果白蛋白合成减少，未结合药物的比例也可能增加，这会暂时增加游离药物浓度并改变药理作用。

对于肝提取率高的药物，清除率主要取决于肝血流量而不是内在酶活性。在肝硬化中，肝内分流和门静脉血流减少会降低这些药物的肝脏清除率。然而，高提取药物的清除率降低通常不如低提取药物严重，因为尽管酶功能障碍，提取率仍然很高。

剂量减少策略

当需要调整剂量时，该方法取决于药物的药代动力学特征和肝损害的严重程度。常见的建议是 Child-Pugh A 类药物剂量减少 25%，B 类药物剂量减少 50%，C 类药物避免使用该药物或极其谨慎。但是，这些一般指南必须辅以处方信息中针对特定药物的建议。

对于经历广泛首过代谢的药物，肝损伤可以通过降低系统前清除率来增加口服生物利用度。由于首过代谢广泛，通常口服生物利用度较低的药物可能在肝硬化患者中达到更高的全身浓度，需要大幅减少口服剂量。维拉帕米、硝苯地平和许多阿片类药物等药物就是这种情况。

监控建议

由于肝损伤时药代动力学变化的不可预测性，强烈建议在可行的情况下进行治疗药物监测。治疗指数窄且主要通过肝脏代谢的药物，如茶碱、苯妥英和环孢菌素，需要特别仔细的监测。在缺乏可靠的浓度测量的情况下，药物作用和毒性的临床评估应指导剂量滴定。

肝功能不全的患者发生与药物蓄积不直接相关的不良反应的风险也增加。凝血因子合成减少导致的凝血障碍会增加抗凝剂和抗血小板药物导致出血的风险。镇静剂和影响中枢神经系统的药物可诱发肝性脑病。腹水和水肿改变亲水性药物的分布体积。

肝脏剂量的挑战

肝脏给药的主要挑战是缺乏与药物代谢能力相关的简单、普遍适用的生物标志物。已经提出了内源性标记物，例如安替比林清除试验或利多卡因代谢物试验，但并未常规使用。此外，肝功能损害通常会并发肾功能损害、低蛋白血症和身体成分改变，每一个因素都会独立影响药物的分布。

尽管存在这些挑战，考虑到肝损伤的严重程度、药物的代谢途径和治疗指数以及监测选项的可用性的系统方法使临床医生能够更安全地对肝病患者给药。