肝毒性或药物性肝损伤 (DILI) 是发达国家急性肝衰竭的最常见原因之一，也是药物开发失败和上市后停药的主要原因。 由于肝脏在药物代谢中的核心作用、其高血流量及其作为第一个接触胃肠道吸收物质的器官，因此特别容易受到毒性损伤。 DILI 可以模仿几乎所有形式的自然发生的肝病，范围从无症状转氨酶升高到需要移植的暴发性肝衰竭。

肝毒性的损伤机制大致分为内在的或特殊的。 内在肝毒性是剂量依赖性且可预测的，当达到足够剂量时，大部分暴露个体都会发生这种毒性。扑热息痛（对乙酰氨基酚）过量是内在肝毒性的例证：有毒代谢物 NAPQI 会消耗肝脏谷胱甘肽并与细胞蛋白质共价结合，导致小叶中心坏死。 特殊肝毒性是不可预测的、与剂量无关的，并且仅发生在一小部分暴露个体中。它通常是免疫介导的或与代谢酶的遗传多态性有关。异烟肼、丙戊酸和阿莫西林克拉维酸是众所周知的特异质药源性肝损伤的原因。

肝损伤的模式通常分为肝细胞性、胆汁淤积性或混合性。肝细胞损伤的特征是丙氨酸转氨酶（ALT）和天冬氨酸转氨酶（AST）显着升高，反映了肝细胞的直接损伤。扑热息痛、异烟肼和他汀类药物会产生肝细胞模式。胆汁淤积性损伤表现为由于胆汁流动受损而导致碱性磷酸酶 (ALP) 和 γ-谷氨酰转移酶 (GGT) 升高，如合成代谢类固醇、氯丙嗪和阿莫西林克拉维酸所见。混合模式涉及转氨酶和胆汁淤积酶的升高。确定损伤模式有助于识别病原体并指导预后。

病原体包括多种药物和补充剂。在许多国家，扑热息痛是急性肝衰竭的最常见原因。异烟肼是一线抗结核药物，可导致高达 2% 的患者出现肝毒性，尤其是老年人和慢速乙酰化患者。他汀类药物使约 1% 至 3% 的使用者出现无症状转氨酶升高，但临床上显着的肝损伤很少见。长期饮酒通过直接肝细胞毒性、氧化应激和免疫激活导致脂肪性肝炎、纤维化和肝硬化。草药和膳食补充剂，包括卡瓦、绿茶提取物和合成代谢类固醇，越来越多地被认为是 DILI 的原因。

临床表现因损伤机制和严重程度而异。急性肝毒性可能表现为恶心、呕吐、右上腹疼痛、黄疸、尿色深和凝血障碍。严重者进展为肝性脑病、脑水肿、多系统器官衰竭。慢性损伤可能多年无症状，只是在常规实验室检查中偶然检测到肝酶轻微升高。黄疸和转氨酶升高的结​​合（称为海氏定律）预示着致命性肝损伤的高风险，并需要立即停用可疑药物。

诊断和监测依赖于肝酶、胆红素和凝血参数的连续测量。详细的用药史，包括非处方药、补充剂和草药产品，是至关重要的。 R 比率（ALT 与 ALP 升高的比率）有助于区分肝细胞模式和胆汁淤积模式。肝活检仅用于诊断仍不确定的情况。建议服用已知肝毒性药物的患者定期监测肝功能，监测频率由药物的风险状况决定。

预防和管理从识别并终止违规代理开始。 N-乙酰半胱氨酸是对乙酰氨基酚肝毒性的特异性解毒剂，在过量服用八到十小时内服用最有效。支持治疗包括液体复苏、营养支持以及凝血病和脑病等并发症的治疗。尽管进行了最大程度的医疗管理，但仍进展为急性肝衰竭的患者可能需要进行肝移植。预防策略包括适当剂量、避免同时使用肝毒性药物以及对患者进行有关肝损伤迹象的教育。