**临床前安全性测试评估新候选药物在给予人类之前在实验室动物和体外系统中的潜在毒性。**这些研究旨在确定毒性靶器官，建立剂量反应关系，并确定首次人体临床试验的安全起始剂量。监管机构要求在新药研究 (IND) 或临床试验申请 (CTA) 提交中提供全面的临床前安全包。

什么是临床前安全性？

临床前安全性测试，也称为非临床安全性评估，是根据良好实验室规范（GLP）法规进行的，以确保数据质量和完整性。核心原则是动物研究可以足够可靠地预测人类毒性，以证明将人类志愿者暴露于实验化合物是合理的。所需研究的范围取决于治疗适应症、拟议人体给药的持续时间以及化合物的化学和药理学特性。所有研究都必须在向监管机构提交之前完成并报告，其结果总结在临床试验申请随附的研究者手册中。

急性毒性研究

急性毒性研究评估单剂量候选药物的效果，通常以逐步递增的剂量给药，以确定最大耐受剂量和致死剂量范围。历史上，这些研究使用半数致死剂量 (LD50) 作为主要终点，但现代监管指南已用使用较少动物的剂量递增方法取代了 LD50 测定。该研究在十四天内观察动物的毒性迹象、行为变化和死亡率，然后对主要器官进行大体尸检和组织病理学检查。急性毒性研究的结果为重复剂量毒性研究提供了剂量范围，并有助于识别毒性靶器官。

重复剂量毒性研究

重复剂量毒性研究，也称为亚急性和慢性毒性研究，每天服用候选药物，持续两周至九个月不等，具体取决于人类治疗的预期持续时间。通常需要两种动物——一种啮齿动物（通常是大鼠）和一种非啮齿动物（通常是狗或小型猪）。这些研究评估了临床体征、体重、食物消耗、眼科、心电图、临床病理学（血液学、临床化学、凝血、尿液分析）和器官重量，然后是综合组织病理学。从这些研究中得出的未观察到的不良反应水平 (NOAEL) 是用于计算人体等效剂量和首次人体试验的安全裕度的关键参数。

遗传毒性和致癌性

基因毒性测试评估该化合物造成DNA损伤的可能性，这可能导致突变和癌症。标准电池组包括体外细菌回复突变试验（艾姆斯试验）、体外哺乳动物细胞突变试验和啮齿动物体内微核试验。显示出阳性基因毒性信号的化合物不太可能继续进行，除非对危及生命的病症的治疗益处被认为超过了风险。 致癌性研究，通常是在大鼠和小鼠中进行为期两年的生物测定，对于长期使用六个月或更长时间的药物是必需的。这些研究是在临床开发过程中进行的，而不是在首次人体试验之前进行，因为它们的持续时间较长。

生殖毒理学

生殖毒理学研究评估候选药物对生育力、胚胎和胎儿发育以及产前和产后发育的影响。标准的三段设计包括大鼠的生育力和早期胚胎发育研究（第一段）、大鼠和兔子的胚胎-胎儿发育研究（第二段）以及大鼠的产前和产后发育研究（第三段）。雌性动物在繁殖的关键时期接受给药，并检查后代的结构异常、生长障碍和功能缺陷。产品标签中描述了生殖毒性结果，可能会限制该药物在育龄妇女中的使用。

安全药理学

安全药理学研究评估该化合物对重要器官系统产生不良药效作用的可能性。核心电池评估对心血管、中枢神经和呼吸系统的影响。心血管评估通常包括在有意识的狗中进行遥测研究，测量血压、心率和心电图参数，特别注意 hERG 通道抑制介导的 QT 间期延长。大鼠中枢神经系统评估使用功能观察电池 (FOB) 来检测对运动活动、行为、协调和感觉功能的影响。通过测量啮齿动物的呼吸频率、潮气量和血气来评估呼吸功能。

监管要求

临床前安全性测试受国际协调委员会 (ICH) 指南管辖，特别是 ICH M3（人体临床试验的非临床安全性研究）、ICH S7A（安全药理学）、ICH S7B（心脏安全性）、ICH S2（遗传毒性）和 ICH S5（生殖毒理学）。这些指南规定了与临床开发阶段相关的每项研究的时间安排、持续时间和设计。监管机构的接受还取决于研究行为、数据记录和归档是否符合 GLP 标准。

结论

临床前安全测试是关键的把关人，确保只有具有可接受的安全性的化合物才能进入人体试验。一系列全面的急性、重复剂量、遗传、生殖和安全药理学研究为监管者和申办者提供了信心，即人体测试的好处超过了可预见的风险。此阶段进行彻底的安全评估可以保护临床试验参与者，并减少因意外毒性而导致代价高昂的后期失败的可能性。