蛋白质折叠是线性多肽链采用其天然三维结构的过程。虽然氨基酸序列包含折叠所需的所有信息（如Anfinsen用核糖核酸酶的经典实验所示），许多蛋白质在拥挤的细胞环境中需要分子伴侣才能高效折叠。

折叠问题

多肽链可能的构象数量是天文学数字。一个100个氨基酸的蛋白质理论上可以采取巨大的构象数量，然而折叠在毫秒到秒内发生。这个悖论（称为莱文塔尔悖论）表明折叠不是随机搜索，而是遵循特定路径。折叠由疏水塌缩、氢键和限制构象搜索的二级结构元件的形成引导。

能量景观

蛋白质折叠由能量景观（或折叠漏斗）概念描述。漏斗形景观在顶部有许多高能未折叠构象，在底部有一个低能天然状态。漏斗并不平滑，但包含部分折叠中间体可以积累的局部能量最小值。一些蛋白质通过定义明确的中间体折叠，而其他通过更渐进的压缩折叠。具有深动力学陷阱的崎岖景观可导致错误折叠和聚集。

疏水塌缩

蛋白质折叠的驱动力是疏水效应。非极性侧链聚集在蛋白质内部，最小化其与水的接触。这种疏水塌缩在热力学上有利，因为它从疏水表面周围有序的溶剂化壳中释放水分子，增加熵。塌缩的球状体然后经历结构重排以形成天然结构，二级和三级结构同时形成。

分子伴侣

分子伴侣是协助折叠但不成为最终结构一部分的蛋白质。它们通过结合未折叠或部分折叠蛋白质的暴露疏水表面来防止聚集。伴侣不包含折叠的立体信息，但防止导致错误折叠的不适当相互作用。

Hsp70伴侣系统

Hsp70家族包括组成型表达的Hsc70和应激诱导的Hsp70。Hsp70通过其C端底物结合结构域识别未折叠蛋白质上的暴露疏水斑块。结合和释放由N端核苷酸结合结构域中的ATP水解调节。J蛋白（如Hsp40）刺激ATP水解并将底物递送给Hsp70。核苷酸交换因子如Bag-1和HspBP1促进ADP释放和ATP重新结合。

伴侣蛋白

伴侣蛋白是提供用于蛋白质折叠的隔离腔室的大型桶状复合物。细菌中的I组伴侣蛋白包括GroEL及其辅因子GroES。GroEL形成各七个亚基的堆叠双环，产生中央空腔。未折叠蛋白结合在空腔中，GroES盖住腔室，ATP水解诱导构象变化，将蛋白质释放到封闭空间中进行折叠。真核生物中的II组伴侣蛋白（称为TRiC或CCT）无需单独辅因子即可发挥作用，协助细胞骨架蛋白如肌动蛋白和微管蛋白的折叠。

蛋白质二硫键异构酶

蛋白质二硫键异构酶催化内质网中二硫键的形成和重排。它含有硫氧还蛋白样结构域，具有与底物蛋白形成混合二硫键的活性位点半胱氨酸残基。PDI可以引入、还原或异构化二硫键，确保在蛋白质折叠时实现半胱氨酸残基的正确配对。ER的氧化还原状态由谷胱甘肽缓冲液维持，氧化环境有利于二硫键形成。

肽基脯氨酰异构酶

肽基脯氨酰异构酶加速脯氨酸肽键的顺反异构化，这种异构化固有地缓慢，可能是蛋白质折叠的限速步骤。有三个家族：亲环蛋白、FK506结合蛋白和细小病毒蛋白。亲环蛋白是免疫抑制剂环孢素A的靶点。PPI存在于所有细胞区室中，协助含有脯氨酸残基的蛋白质折叠。PPI活性对胶原折叠特别重要，其中甘氨酸-脯氨酸-羟脯氨酸重复序列丰富。

错误折叠与疾病

蛋白质错误折叠和聚集与许多疾病相关。阿尔茨海默病涉及淀粉样β肽聚集成淀粉样斑块和tau蛋白聚集成神经原纤维缠结。帕金森病以α-突触核蛋白聚集为路易体为特征。亨廷顿病由亨廷顿蛋白中的多聚谷氨酰胺扩展引起。朊病毒病涉及正常朊病毒蛋白转变为异常、易聚集的感染性构象。在所有这些疾病中，蛋白质折叠、伴侣协助和降解之间的平衡被破坏。