Lipatan protein adalah proses di mana rantai polipeptida linier mengadopsi struktur tiga dimensi aslinya. Meskipun urutan asam amino mengandung semua informasi yang diperlukan untuk pelipatan, seperti yang ditunjukkan oleh eksperimen klasik Anfinsen dengan ribonuklease, banyak protein memerlukan chaperon molekuler untuk melipat secara efisien di lingkungan seluler yang padat.
Masalah Pelipatan
Jumlah konformasi yang mungkin untuk rantai polipeptida sangatlah besar. Protein dengan 100 asam amino secara teoritis dapat mengadopsi sejumlah besar konformasi, namun pelipatan terjadi dalam milidetik hingga detik. Paradoks ini, yang dikenal sebagai paradoks Levinthal, menunjukkan bahwa pelipatan bukanlah pencarian acak tetapi mengikuti jalur tertentu. Pelipatan dipandu oleh keruntuhan hidrofobik, ikatan hidrogen, dan pembentukan elemen struktur sekunder yang membatasi pencarian konformasi.
Lanskap Energi
Lipatan protein digambarkan oleh konsep lanskap energi atau corong pelipatan. Lanskap berbentuk corong memiliki banyak konformasi tidak terlipat berenergi tinggi di bagian atas dan satu keadaan asli berenergi rendah di bagian bawah. Corong tidak halus tetapi mengandung minimum energi lokal tempat zat antara yang terlipat sebagian dapat terakumulasi. Beberapa protein melipat melalui zat antara yang terdefinisi dengan baik, sementara yang lain melipat melalui pemadatan yang lebih bertahap. Lanskap kasar dengan perangkap kinetik dalam dapat menyebabkan kesalahan pelipatan dan agregasi.
Keruntuhan Hidrofobik
Kekuatan pendorong untuk lipatan protein adalah efek hidrofobik. Rantai samping nonpolar berkelompok bersama di bagian dalam protein, meminimalkan paparannya terhadap air. Keruntuhan hidrofobik ini secara termodinamika menguntungkan karena melepaskan molekul air dari cangkang solvasi teratur di sekitar permukaan hidrofobik, meningkatkan entropi. Globul yang runtuh kemudian mengalami penataan ulang struktural untuk membentuk struktur asli, dengan struktur sekunder dan tersier terbentuk bersamaan.
Chaperon Molekuler
Chaperon molekuler adalah protein yang membantu pelipatan tanpa menjadi bagian dari struktur akhir. Mereka mencegah agregasi dengan mengikat permukaan hidrofobik yang terpapar dari protein yang tidak terlipat atau terlipat sebagian. Chaperon tidak mengandung informasi sterik untuk pelipatan tetapi mencegah interaksi yang tidak tepat yang mengarah pada kesalahan pelipatan.
Sistem Chaperon Hsp70
Famili Hsp70 mencakup Hsc70 yang diekspresikan secara konstitutif dan Hsp70 yang diinduksi stres. Hsp70 mengenali tambalan hidrofobik yang terpapar pada protein tidak terlipat melalui domain pengikat substrat di ujung C-terminal. Pengikatan dan pelepasan diatur oleh hidrolisis ATP di domain pengikat nukleotida di ujung N-terminal. Protein J, seperti Hsp40, merangsang hidrolisis ATP dan mengirimkan substrat ke Hsp70. Faktor pertukaran nukleotida seperti Bag-1 dan HspBP1 memfasilitasi pelepasan ADP dan pengikatan kembali ATP.
Chaperonin
Chaperonin adalah kompleks besar berbentuk tong yang menyediakan ruang terisolasi untuk lipatan protein. Chaperonin Grup I pada bakteri termasuk GroEL dan kofaktornya GroES. GroEL membentuk cincin ganda bertumpuk masing-masing tujuh subunit, menciptakan rongga pusat. Protein tidak terlipat berikatan di rongga, GroES menutup ruang, dan hidrolisis ATP menginduksi perubahan konformasi yang melepaskan protein ke ruang tertutup untuk pelipatan. Chaperonin Grup II pada eukariota, disebut TRiC atau CCT, berfungsi tanpa kofaktor terpisah dan membantu pelipatan protein sitoskeletal seperti aktin dan tubulin.
Protein Disulfida Isomerase
Protein disulfida isomerase mengkatalisis pembentukan dan penataan ulang ikatan disulfida di retikulum endoplasma. PDI mengandung domain mirip tioredoksin dengan residu sistein di situs aktif yang membentuk disulfida campuran dengan protein substrat. PDI dapat memperkenalkan, mereduksi, atau mengisomerisasi ikatan disulfida, memastikan bahwa pemasangan residu sistein yang benar tercapai saat protein melipat. Keadaan redoks RE dipertahankan oleh buffer glutathione, dengan lingkungan teroksidasi yang mendukung pembentukan disulfida.
Peptidil-Prolil Isomerase
Peptidil-prolil isomerase mempercepat isomerisasi cis-trans ikatan peptida prolin, yang secara intrinsik lambat dan dapat menjadi pembatas laju untuk lipatan protein. Ada tiga famili: siklofilin, protein pengikat FK506, dan parvulin. Siklofilin adalah target obat imunosupresan siklosporin A. PPI hadir di semua kompartemen seluler dan membantu pelipatan protein yang mengandung residu prolin. Aktivitas PPI sangat penting untuk pelipatan kolagen, di mana pengulangan glisin-prolin-hidroksiprolin berlimpah.
Kesalahan Pelipatan dan Penyakit
Kesalahan pelipatan dan agregasi protein terkait dengan banyak penyakit. Penyakit Alzheimer melibatkan agregasi peptida amiloid-beta menjadi plak amiloid dan protein tau menjadi kusut neurofibriler. Penyakit Parkinson ditandai dengan agregasi alfa-sinuklein menjadi badan Lewy. Penyakit Huntington akibat ekspansi poliglutamin pada protein huntingtin. Penyakit prion melibatkan konversi protein prion normal menjadi konformasi abnormal yang rentan agregasi dan bersifat infeksius. Pada semua penyakit ini, keseimbangan antara lipatan protein, bantuan chaperon, dan degradasi terganggu.
