Antivirale Wirkstoffe zielen auf bestimmte Schritte im viralen Lebenszyklus ab, um die Replikation zu hemmen und die Belastung durch Virusinfektionen zu verringern. Im Gegensatz zu Antibiotika, die oft Bakterien ausrotten können, unterdrücken antivirale Medikamente typischerweise die Virusreplikation und verlassen sich dabei auf das Immunsystem des Wirts, um die Infektion zu beseitigen. Die Entwicklung der antiviralen Therapie hat die Prognose von HIV-, Hepatitis B- und C- sowie Herpesvirus-Infektionen von lebensbedrohlichen Krankheiten zu beherrschbaren chronischen Erkrankungen verändert.

Was sind antivirale Wirkstoffe?

Viren sind obligate intrazelluläre Parasiten, die die zelluläre Maschinerie des Wirts für die Replikation kapern. Der virale Lebenszyklus umfasst Anheftung, Eintritt, Enthüllen, Genomreplikation, Proteinsynthese, Zusammenbau und Freisetzung. Jeder Schritt stellt ein potenzielles Ziel für eine antivirale Intervention dar. Die Herausforderung bei der Entwicklung antiviraler Medikamente besteht darin, eine Selektivität für virale Ziele zu erreichen und gleichzeitig Wirtszellfunktionen zu schonen. Dieses Ziel wird durch die Unterschiede zwischen viralen und Säugetierenzymen erleichtert.

Wirkmechanismus

Neuraminidase-Hemmer wie Oseltamivir und Zanamivir blockieren das Influenza-Neuraminidase-Enzym, das für die Freisetzung neu gebildeter Viruspartikel aus infizierten Zellen erforderlich ist. Durch die Verhinderung der Virusausbreitung in den Atemwegen reduzieren diese Medikamente die Dauer und Schwere der Grippesymptome, wenn sie innerhalb von 48 Stunden nach Auftreten der Symptome eingesetzt werden.

Nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren wie Zidovudin, Tenofovir und Emtricitabin sind Prodrugs, die eine intrazelluläre Phosphorylierung zu aktiven Triphosphatformen durchlaufen. Diese konkurrieren mit natürlichen Nukleotiden um den Einbau in die virale DNA durch die Reverse Transkriptase, wo sie als Kettenabbrecher fungieren, da ihnen die 3-Hydroxylgruppe fehlt, die für die weitere DNA-Kettenverlängerung erforderlich ist. NRTIs sind grundlegende Bestandteile der antiretroviralen Therapie von HIV.

Proteaseinhibitoren wie Ritonavir, Atazanavir und Darunavir hemmen das virale Proteaseenzym, das während der Virionreifung virale Polyproteine ​​in funktionelle Proteine ​​spaltet. Proteaseinhibitoren werden sowohl bei der Behandlung von HIV- als auch von Hepatitis-C-Viren eingesetzt. Ritonavir ist ein wirksamer CYP3A4-Inhibitor, der in niedrigen Dosen zur pharmakokinetischen Verstärkung anderer Proteaseinhibitoren eingesetzt wird und so deren Plasmakonzentrationen und Dosierungsintervalle erhöht.

Polymerase-Inhibitoren zielen auf virale DNA- oder RNA-Polymerasen ab, die für die Genomreplikation unerlässlich sind. Aciclovir hemmt nach Aktivierung durch virale Thymidinkinase die DNA-Polymerase des Herpes-simplex-Virus. Remdesivir, ein Nukleotidanalogon, hemmt die RNA-abhängige RNA-Polymerase von SARS-CoV-2 und anderen RNA-Viren. Sofosbuvir zielt auf die NS5B-Polymerase des Hepatitis-C-Virus ab und hat die Hepatitis-C-Behandlung mit Heilungsraten von über 95 Prozent revolutioniert.

Therapeutische Anwendungen

Antivirale Wirkstoffe werden zur Behandlung und Prophylaxe von Influenza, Herpes-simplex- und Varizella-Zoster-Infektionen, Zytomegalievirus bei immungeschwächten Patienten, HIV, Hepatitis B und Hepatitis C eingesetzt. Die Entwicklung direkt wirkender antiviraler Kombinationen gegen Hepatitis C hat für die meisten Patienten eine Heilung ermöglicht. Eine antiretrovirale HIV-Therapie unterdrückt die Virusreplikation auf unbestimmte Zeit, verhindert so das Fortschreiten von AIDS und reduziert die Übertragung.

Nebenwirkungen

Die Nebenwirkungen variieren je nach Medikamentenklasse. NRTIs können eine mitochondriale Toxizität verursachen, die sich in Laktatazidose, Lebersteatose und peripherer Neuropathie äußert. Proteaseinhibitoren verursachen gastrointestinale Unverträglichkeiten, Hyperlipidämie und Insulinresistenz. Aciclovir kann bei intravenöser Verabreichung nephrotoxische Wirkung haben. Arzneimittelwechselwirkungen kommen häufig vor, insbesondere bei Proteaseinhibitoren, die CYP450-Enzyme hemmen oder induzieren.

Kontraindikationen

Bei vielen antiviralen Arzneimitteln sind Dosisanpassungen bei eingeschränkter Nierenfunktion erforderlich. Spezifische Kontraindikationen umfassen Tenofovir bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung und bestimmte Proteaseinhibitoren bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung. Resistenztests leiten die Arzneimittelauswahl bei der HIV- und Hepatitis-C-Therapie.

Fazit

Die antivirale Therapie hat sich von wenigen Wirkstoffen mit mäßiger Wirksamkeit zu einem breiten Arsenal entwickelt, das chronische Virusinfektionen unterdrücken und andere heilen kann. Die schnelle Entwicklung wirksamer Therapien während der COVID-19-Pandemie hat das Potenzial der Entwicklung antiviraler Medikamente gezeigt, wenn Ressourcen gegen neu auftretende virale Bedrohungen mobilisiert werden.