Apoptose ist eine programmierte Form des Zelltods, die unerwünschte Zellen durch eine streng regulierte Kaskade der Caspase-Aktivierung eliminiert. Sie ist essenziell für die Entwicklung, die Gewebehomöostase und die Immunfunktion. Eine Dysregulation der Apoptose trägt zu Krebs, Autoimmunerkrankungen und Neurodegeneration bei.

Morphologische Merkmale

Apoptotische Zellen zeigen charakteristische Veränderungen. Die Zelle schrumpft und kondensiert, das Chromatin ballt sich an der Kernmembran zusammen, und der Zellkern fragmentiert. Die Plasmamembran bildet Ausstülpungen, und die Zelle zerfällt in apoptotische Körperchen, die Kernfragmente und Organellen enthalten. Apoptotische Körperchen werden schnell von Phagozyten aufgenommen, ohne eine Entzündungsreaktion auszulösen. Dies steht im Gegensatz zur Nekrose, bei der Zellen anschwellen, lysieren und entzündliche Inhalte freisetzen.

Caspasen

Caspasen sind Cystein-Aspartat-Proteasen, die das apoptotische Programm ausführen. Sie werden als inaktive Zymogene synthetisiert, die als Procaspasen bezeichnet werden und durch proteolytische Spaltung aktiviert werden. Initiator-Caspasen, einschließlich Caspase-8 und Caspase-9, werden durch proximitätsinduzierte Dimerisierung in Signalkomplexen aktiviert. Effektor-Caspasen, einschließlich Caspase-3 und Caspase-7, werden durch Initiator-Caspasen aktiviert und führen die Abrissphase durch.

Effektor-Caspasen spalten zahlreiche zelluläre Substrate. Sie inaktivieren Inhibitoren der DNase und ermöglichen so die DNA-Fragmentierung. Sie spalten Kernlamine und verursachen die Zerstörung des Zellkerns. Sie zerstören Zytoskelettproteine und verursachen Zellschrumpfung und Membranausstülpungen. Sie spalten ICAD und setzen die CAD-Nuklease frei, die DNA in Nukleosomen-Einheiten fragmentiert.

Der extrinsische Weg

Der extrinsische Weg wird durch Todesrezeptoren auf der Zelloberfläche ausgelöst. Der Fas-Ligand bindet an den Fas-Rezeptor, und TNF-alpha bindet an TNFR1. Die Ligandenbindung induziert die Rezeptor-Trimerisierung und die Bildung des death-inducing signaling complex. Das Fas-assoziierte Todesdomänenprotein rekrutiert Procaspase-8 zum DISC, wo sie aktiviert wird. Aktive Caspase-8 spaltet und aktiviert dann Effektor-Caspasen.

In einigen Zellen spaltet Caspase-8 auch Bid, ein BH3-only-Protein, wobei trunkierteres Bid entsteht, das den mitochondrialen Weg einschaltet. Diese Verstärkungsschleife ist wichtig in Typ-II-Zellen, wo die Caspase-8-Aktivierung nicht ausreicht, um direkt ausreichend Effektor-Caspasen zu aktivieren. FLIP-Proteine hemmen die Caspase-8-Aktivierung am DISC und werden von einigen Viren genutzt, um die Apoptose infizierter Zellen zu verhindern.

Der intrinsische Weg

Der intrinsische oder mitochondriale Weg wird durch die Bcl-2-Familie von Proteinen reguliert, die die Permeabilisierung der äußeren Mitochondrienmembran kontrollieren. Die Familie umfasst pro-apoptotische BH3-only-Proteine wie Bid, Bad und Bim, die zellulären Stress wahrnehmen, pro-apoptotische Effektorproteine Bax und Bak, die Poren bilden, sowie anti-apoptotische Proteine Bcl-2, Bcl-xL und Mcl-1, die Bax und Bak hemmen.

Zelluläre Stresssignale wie DNA-Schäden, Wachstumsfaktorentzug und Onkogenaktivierung induzieren BH3-only-Proteine. BH3-only-Proteine neutralisieren anti-apoptotische Bcl-2-Proteine und aktivieren direkt Bax und Bak. Aktiviertes Bax und Bak oligomerisieren auf der äußeren Mitochondrienmembran und bilden Poren, die Cytochrom c und andere Proteine des Intermembranraums freisetzen.

Das Apoptosom

Cytochrom c, das in das Cytosol freigesetzt wird, bindet an apoptotic protease activating factor-1, der zum Apoptosom oligomerisiert. Diese radähnliche Struktur rekrutiert Procaspase-9 und fördert deren Aktivierung durch Dimerisierung. Aktive Caspase-9 aktiviert dann Caspase-3 und Caspase-7, die das apoptotische Programm ausführen. Das X-chromosomal gebundene Inhibitor-of-Apoptosis-Protein bindet und hemmt Caspase-9 und Effektor-Caspasen. Smac-DIABLO, das ebenfalls aus den Mitochondrien freigesetzt wird, neutralisiert IAPs.

Regulation der Apoptose

p53 ist ein zentraler Regulator der Apoptose, der durch DNA-Schäden und onkogenen Stress induziert wird. Es aktiviert die Transkription pro-apoptotischer Mitglieder der Bcl-2-Familie, einschließlich PUMA, Noxa und Bax. p53 hat auch transkriptionsunabhängige pro-apoptotische Aktivitäten. Der Verlust der p53-Funktion in Krebszellen beseitigt diese kritische apoptotische Barriere.

Überlebenssignale aktivieren die PI3K-AKT-Signalübertragung, die Bad phosphoryliert und inaktiviert, die Mcl-1-Expression fördert und die FOXO-Transkriptionsfaktoren inaktiviert, die pro-apoptotische Gene induzieren. Der NF-kappaB-Signalweg induziert anti-apoptotische Proteine, einschließlich Bcl-xL, c-FLIP und IAPs.

Apoptose bei Krankheiten

Bei Krebs wird die Apoptose durch mehrere Mechanismen unterdrückt. Bcl-2 ist beim follikulären Lymphom aufgrund einer chromosomalen Translokation überexprimiert. IAPs sind häufig hochreguliert. p53 ist in über der Hälfte aller Krebserkrankungen mutiert. Diese Defekte tragen zur Chemoresistenz bei. BH3-Mimetika wie Venetoclax, ein Bcl-2-Inhibitor, haben die Behandlung der CLL revolutioniert.

Übermäßige Apoptose trägt zu neurodegenerativen Erkrankungen bei. Bei der Alzheimer-Krankheit induzieren Amyloid-beta-Peptide die Apoptose in Neuronen. Exzitotoxizität bei Schlaganfall aktiviert apoptotische Signalwege. Bei Autoimmunerkrankungen trägt eine defekte Apoptose von selbstreaktiven Lymphozyten zur Autoimmunität bei.

Andere Formen des Zelltods

Nekroptose ist eine programmierte Form der Nekrose, die durch RIPK1, RIPK3 und MLKL vermittelt wird. Sie wird ausgelöst, wenn Caspase-8 gehemmt ist, und dient als Backup-Zelltodmechanismus. Nekroptose setzt damage-associated molecular patterns frei, die Immunantworten aktivieren. Pyroptose ist eine stark entzündliche Form des programmierten Zelltods, die durch Inflammasome ausgelöst wird und die Bildung von Gasdermin-D-Poren sowie die Freisetzung von IL-1-beta beinhaltet.