Apoptosis adalah bentuk kematian sel terprogram yang menghilangkan sel yang tidak diinginkan melalui kaskade aktivasi kaspase yang diatur secara ketat. Ini penting untuk perkembangan, homeostasis jaringan, dan fungsi imun. Disregulasi apoptosis berkontribusi pada kanker, penyakit autoimun, dan neurodegenerasi.
Fitur Morfologis
Sel apoptosis menunjukkan perubahan karakteristik. Sel menyusut dan mengembun, kromatin menggumpal melawan membran nukleus, dan nukleus terfragmentasi. Membran plasma melepuh, dan sel pecah menjadi badan apoptosis yang mengandung fragmen nukleus dan organel. Badan apoptosis dengan cepat ditelan oleh fagosit tanpa memicu peradangan. Ini berbeda dengan nekrosis, di mana sel membengkak, lisis, dan melepaskan isi inflamasi.
Kaspase
Kaspase adalah protease sistein-aspartat yang menjalankan program apoptosis. Mereka disintesis sebagai zimogen tidak aktif yang disebut prokaspase dan diaktifkan oleh pembelahan proteolitik. Kaspase inisiator, termasuk kaspase-8 dan kaspase-9, diaktifkan oleh dimerisasi yang diinduksi proksimitas dalam kompleks pensinyalan. Kaspase efektor, termasuk kaspase-3 dan kaspase-7, diaktifkan oleh kaspase inisiator dan menjalankan fase demolisi.
Kaspase efektor membelah banyak substrat seluler. Mereka menginaktivasi inhibitor DNase, memungkinkan fragmentasi DNA. Mereka membelah lamin nukleus, menyebabkan disintegrasi nukleus. Mereka mengganggu protein sitoskeletal, menyebabkan penyusutan sel dan pelepuhan. Mereka membelah ICAD, melepaskan nuklease CAD yang memfragmentasi DNA menjadi unit nukleosomal.
Jalur Ekstrinsik
Jalur ekstrinsik dipicu oleh reseptor kematian di permukaan sel. Ligand Fas mengikat reseptor Fas, dan TNF-alpha mengikat TNFR1. Pengikatan ligand menginduksi trimerisasi reseptor dan pembentukan kompleks pensinyalan penginduksi kematian. Protein domain kematian terkait Fas merekrut prokaspase-8 ke DISC, tempat ia diaktifkan. Kaspase-8 aktif kemudian membelah dan mengaktifkan kaspase efektor.
Pada beberapa sel, kaspase-8 juga membelah Bid, protein BH3-saja, menghasilkan Bid terpotong yang melibatkan jalur mitokondria. Putaran amplifikasi ini penting pada sel tipe II, di mana aktivasi kaspase-8 tidak cukup untuk secara langsung mengaktifkan kaspase efektor yang memadai. Protein FLIP menghambat aktivasi kaspase-8 di DISC dan ditargetkan oleh beberapa virus untuk mencegah apoptosis sel yang terinfeksi.
Jalur Intrinsik
Jalur intrinsik atau mitokondria diatur oleh famili protein Bcl-2, yang mengendalikan permeabilisasi membran luar mitokondria. Famili ini mencakup protein pro-apoptosis BH3-saja seperti Bid, Bad, dan Bim yang mendeteksi stres seluler, protein efektor pro-apoptosis Bax dan Bak yang membentuk pori, dan protein anti-apoptosis Bcl-2, Bcl-xL, dan Mcl-1 yang menghambat Bax dan Bak.
Sinyal stres seluler termasuk kerusakan DNA, penarikan faktor pertumbuhan, dan aktivasi onkogen menginduksi protein BH3-saja. Protein BH3-saja menetralkan protein Bcl-2 anti-apoptosis dan secara langsung mengaktifkan Bax dan Bak. Bax dan Bak yang teraktivasi beroligomerisasi pada membran luar mitokondria, membentuk pori yang melepaskan sitokrom c dan protein ruang antar membran lainnya.
Apoptosom
Sitokrom c yang dilepaskan ke sitosol mengikat faktor pengaktif protease apoptosis-1, yang beroligomerisasi membentuk apoptosom. Struktur mirip roda ini merekrut prokaspase-9, mendorong aktivasinya melalui dimerisasi. Kaspase-9 aktif kemudian mengaktifkan kaspase-3 dan kaspase-7, menjalankan program apoptosis. Protein inhibitor apoptosis terkait-X mengikat dan menghambat kaspase-9 dan kaspase efektor. Smac-DIABLO, juga dilepaskan dari mitokondria, menetralkan IAP.
Regulasi Apoptosis
p53 adalah pengatur sentral apoptosis, diinduksi oleh kerusakan DNA dan stres onkogenik. Ia mengaktifkan transkripsi anggota famili Bcl-2 pro-apoptosis termasuk PUMA, Noxa, dan Bax. p53 juga memiliki aktivitas pro-apoptosis independen transkripsi. Hilangnya fungsi p53 pada kanker menghilangkan penghalang apoptosis kritis ini.
Sinyal survival mengaktifkan pensinyalan PI3K-AKT, yang memfosforilasi dan menginaktivasi Bad, mendorong ekspresi Mcl-1, dan menginaktivasi faktor transkripsi FOXO yang menginduksi gen pro-apoptosis. Jalur NF-kappaB menginduksi protein anti-apoptosis termasuk Bcl-xL, c-FLIP, dan IAP.
Apoptosis pada Penyakit
Pada kanker, apoptosis ditekan melalui beberapa mekanisme. Bcl-2 diekspresikan berlebih pada limfoma folikuler akibat translokasi kromosom. IAP sering diatur. p53 bermutasi pada lebih dari setengah kanker. Defek ini berkontribusi pada kemoresistensi. BH3 mimetik seperti venetoklax, inhibitor Bcl-2, telah mengubah pengobatan CLL.
Apoptosis berlebihan berkontribusi pada penyakit neurodegeneratif. Pada penyakit Alzheimer, peptida amiloid-beta menginduksi apoptosis pada neuron. Eksitotoksisitas pada stroke mengaktifkan jalur apoptosis. Pada penyakit autoimun, defek apoptosis limfosit reaktif-diri berkontribusi pada autoimunitas.
Bentuk Kematian Sel Lain
Nekroptosis adalah bentuk nekrosis terprogram yang dimediasi oleh RIPK1, RIPK3, dan MLKL. Ini dipicu ketika kaspase-8 dihambat, berfungsi sebagai mekanisme kematian sel cadangan. Nekroptosis melepaskan pola molekuler terkait kerusakan yang mengaktifkan respons imun. Piropstosis adalah bentuk kematian sel terprogram yang sangat inflamasi yang dipicu oleh inflammasom, melibatkan pembentukan pori gasdermin D dan pelepasan IL-1-beta.
