Diabetes mellitus ist eine Stoffwechselstörung, die durch chronische Hyperglykämie infolge von Defekten der Insulinsekretion, der Insulinwirkung oder beidem gekennzeichnet ist. Sie ist eine der häufigsten Stoffwechselerkrankungen weltweit mit schwerwiegenden mikrovaskulären und makrovaskulären Komplikationen.

Typ-1-Diabetes

Typ-1-Diabetes resultiert aus der autoimmunen Zerstörung der pankreatischen Beta-Zellen, was zu absolutem Insulinmangel führt. Die genetische Suszeptibilität umfasst die HLA-DR3- und HLA-DR4-Haplotypen, und Umweltfaktoren wie Virusinfektionen können die Autoimmunreaktion auslösen. Autoantikörper gegen Insulin, GAD65, IA-2 und Zinktransporter 8 erscheinen Monate bis Jahre vor dem klinischen Ausbruch und kennzeichnen die präklinische Phase.

Der Verlust der Insulinsekretion führt zu unkontrollierter Gluconeogenese und Glykogenolyse, was die hepatische Glukoseproduktion erhöht. Eine verminderte Glukoseaufnahme in Muskel- und Fettgewebe verschlimmert die Hyperglykämie. Wenn der Blutzucker die Nierenschwelle überschreitet, verursacht die Glukosurie osmotische Diurese, Polyurie und Polydipsie. Das Fehlen von Insulin ermöglicht auch eine unkontrollierte Lipolyse, die die Fettsäurezufuhr zur Leber erhöht und die Ketogenese fördert. Die diabetische Ketoazidose entwickelt sich, wenn sich Ketonkörper ansammeln und eine metabolische Azidose verursachen.

Typ-2-Diabetes

Typ-2-Diabetes ist durch Insulinresistenz in Kombination mit fortschreitender Beta-Zell-Dysfunktion gekennzeichnet. Die Insulinresistenz beeinträchtigt die Glukoseaufnahme im Muskel, erhöht die hepatische Gluconeogenese und reduziert die Unterdrückung der Lipolyse im Fettgewebe. Die Beta-Zellen kompensieren zunächst durch eine erhöhte Insulinsekretion, was zu Hyperinsulinämie führt. Im Laufe der Zeit nimmt die Beta-Zell-Funktion ab, und die Insulinsekretion wird unzureichend, um die Normoglykämie aufrechtzuerhalten.

Fettleibigkeit, insbesondere viszerale Adipositas, ist ein Hauptrisikofaktor. Eine Funktionsstörung des Fettgewebes erhöht die Freisetzung von freien Fettsäuren und entzündlichen Adipokinen wie TNF-alpha, IL-6 und Resistin, die die Insulinsignalübertragung beeinträchtigen. Adiponektin, das die Insulinsensitivität verbessert, ist reduziert. Die ektopische Lipidakkumulation in Muskel und Leber beeinträchtigt die Insulinwirkung weiter.

Stoffwechselbedingte Folgen

Bei beiden Typen verursachen Insulinmangel oder -resistenz weitreichende Stoffwechselstörungen. Im Muskel sind die Glukoseaufnahme und die Glykogensynthese reduziert. In der Leber ist die Gluconeogenese ungehemmt, und die normale Unterdrückung der Glukoseproduktion durch Insulin ist aufgehoben. Im Fettgewebe ist die Lipolyse erhöht, was die freien Plasmafettsäuren ansteigen lässt. Diese Abnormalitäten tragen zur Nüchtern- und postprandialen Hyperglykämie bei.

Chronische Komplikationen

Chronische Hyperglykämie verursacht mikrovaskuläre Komplikationen durch mehrere Mechanismen. Ein erhöhter Fluss durch den Polyolweg wandelt Glukose in Sorbitol um, was osmotische Schäden in Geweben verursacht, die kein Insulin für die Glukoseaufnahme benötigen. Fortgeschrittene Glykationsendprodukte entstehen durch nicht-enzymatische Glukosereaktionen mit Proteinen, die deren Funktion verändern. Die Aktivierung der Proteinkinase C erhöht die Gefäßpermeabilität und fördert Entzündungen. Ein erhöhter Fluss durch den Hexosaminweg verändert die Genexpression.

Die diabetische Retinopathie ist die häufigste Ursache für Erblindung bei Erwachsenen im erwerbsfähigen Alter. Sie entwickelt sich von nicht-proliferativen Veränderungen wie Mikroaneurysmen und Blutungen zu proliferativer Retinopathie mit Neovaskularisation. Die diabetische Nephropathie verursacht fortschreitende Nierenschäden, beginnend mit Mikroalbuminurie und fortschreitend bis zur terminalen Niereninsuffizienz. Die diabetische Neuropathie betrifft periphere Nerven und verursacht sensorische Ausfälle, Schmerzen und autonome Dysfunktion.

Makrovaskuläre Komplikationen umfassen beschleunigte Atherosklerose, koronare Herzkrankheit, Schlaganfall und periphere arterielle Verschlusskrankheit. Diabetes erhöht das Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse um das Zwei- bis Vierfache.

Diagnose und Überwachung

Diabetes wird durch einen Nüchternplasmaglukosewert über 7,0 mmol/L, einen HbA1c-Wert über 6,5 % oder einen oralen Glukosetoleranztest mit 2-Stunden-Glukosewert über 11,1 mmol/L diagnostiziert. HbA1c spiegelt den durchschnittlichen Blutzucker der letzten 2 bis 3 Monate wider und ist das primäre Überwachungsinstrument. Das Behandlungsziel bei Diabetes ist ein HbA1c unter 7,0 % für die meisten Erwachsenen.

Behandlung

Typ-1-Diabetes erfordert eine lebenslange Insulintherapie mit mehrfachen täglichen Injektionen oder kontinuierlicher subkutaner Infusion. Typ-2-Diabetes wird mit Lebensstiländerungen, oralen Medikamenten und schließlich Insulin behandelt. Metformin reduziert die hepatische Gluconeogenese und verbessert die Insulinsensitivität. Sulfonylharnstoffe stimulieren die Insulinsekretion. GLP-1-Rezeptor-Agonisten verstärken die Inkretin-Signalübertragung und fördern die Gewichtsabnahme. SGLT2-Inhibitoren reduzieren die renale Glukoserückresorption und haben kardiovaskuläre Vorteile. Eine Insulintherapie ist angezeigt, wenn orale Wirkstoffe keine glykämischen Ziele mehr erreichen.