Der Arzneimittelstoffwechsel, auch Biotransformation genannt, ist der Prozess, bei dem der Körper Arzneimittelmoleküle chemisch verändert, um deren Ausscheidung zu erleichtern. Die meisten Arzneimittel sind von Natur aus lipophil, sodass sie Membranen passieren und ihre Ziele erreichen können. Der Körper hat jedoch enzymatische Systeme entwickelt, die diese fettlöslichen Verbindungen in wasserlöslichere Produkte umwandeln, die über den Urin oder die Galle ausgeschieden werden können. Diese metabolische Umwandlung führt typischerweise zum Verlust der pharmakologischen Aktivität, obwohl einige Medikamente als inaktive Prodrugs verabreicht werden, die eine metabolische Aktivierung erfordern.

Phase-I-Reaktionen

Phase-I-Reaktionen führen durch Oxidation, Reduktion oder Hydrolyse eine funktionelle Gruppe am Arzneimittelmolekül ein oder entlarven diese. Diese Reaktionen führen im Allgemeinen zu einer geringfügigen Veränderung der Struktur des Arzneimittels und führen häufig nur zu einer geringfügigen Erhöhung der Wasserlöslichkeit. Die wichtigsten Enzyme der Phase I sind die Cytochrom P450 (CYP)-Familie, eine große Gruppe von Häm-haltigen Proteinen, die sich hauptsächlich im endoplasmatischen Retikulum der Leber befinden. CYP3A4 ist die am häufigsten vorkommende Isoform in der menschlichen Leber und im Darm und verstoffwechselt etwa 50 % aller vermarkteten Arzneimittel. Weitere wichtige Isoformen sind CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 und CYP1A2.

Zu den durch CYP-Enzyme katalysierten Oxidationsreaktionen gehören aliphatische und aromatische Hydroxylierung, N-Dealkylierung, O-Dealkylierung und Sulfoxidation. Reduktionsreaktionen können durch CYP-Enzyme oder durch andere Systeme wie NADPH-Cytochrom-P450-Reduktase erfolgen. Die Hydrolyse von Ester- und Amidbindungen erfolgt durch Esterasen und Amidasen, die in Plasma und Gewebe vorkommen.

Phase-II-Reaktionen

Phase-II-Reaktionen oder Konjugationsreaktionen beinhalten die kovalente Bindung eines polaren endogenen Moleküls an das Arzneimittel oder seinen Phase-I-Metaboliten. Das resultierende Konjugat ist typischerweise groß, polar und pharmakologisch inaktiv, wodurch es leicht ausgeschieden werden kann. Die Glucuronidierung ist der häufigste Phase-II-Weg und wird durch Uridindiphosphat-Glucuronosyltransferasen (UGTs) katalysiert. Weitere Phase-II-Reaktionen umfassen Sulfatierung, Acetylierung, Methylierung und Konjugation mit Glutathion oder Aminosäuren.

Phase-II-Reaktionen können dem Metabolismus der Phase I folgen oder direkt auftreten, wenn das Arzneimittel bereits über eine geeignete funktionelle Gruppe verfügt. Einige Konjugationsreaktionen, insbesondere die Glucuronidierung, können aktive Metaboliten erzeugen oder einen enterohepatischen Kreislauf durchlaufen, wenn Konjugate durch Darmbakterien hydrolysiert werden.

First-Pass-Metabolismus

First-Pass-Metabolismus bezieht sich auf den Arzneimittelstoffwechsel, der stattfindet, bevor das Arzneimittel den systemischen Kreislauf erreicht. Bei oral verabreichten Medikamenten transportiert die Pfortader das absorbierte Medikament direkt zur Leber, wo ein umfangreicher Stoffwechsel stattfinden kann, bevor das Medikament in den allgemeinen Kreislauf gelangt. Die Darmwand selbst enthält auch CYP3A4 und andere Enzyme, die zur präsystemischen Elimination beitragen. Der First-Pass-Metabolismus kann die orale Bioverfügbarkeit anfälliger Medikamente drastisch reduzieren und erfordert im Vergleich zur intravenösen Verabreichung höhere orale Dosen, um äquivalente Plasmakonzentrationen zu erreichen.

Enzyminduktion und -hemmung

Arzneimittelmetabolisierende Enzyme unterliegen der Regulierung durch Induktion und Hemmung. Enzyminduktion tritt auf, wenn ein Arzneimittel die Synthese stimuliert oder den Abbau von Stoffwechselenzymen verringert, wodurch die Stoffwechselrate des Induktors selbst und der gleichzeitig verabreichten Arzneimittel erhöht wird. Rifampicin ist beispielsweise ein starker Induktor von CYP3A4 und kann die Plasmakonzentrationen von oralen Kontrazeptiva, Warfarin und vielen anderen Arzneimitteln senken, was möglicherweise zu einem Therapieversagen führt.

Enzymhemmung ist im Allgemeinen ein unmittelbareres Phänomen, das auftritt, wenn ein Medikament um ein Stoffwechselenzym konkurriert oder sich irreversibel daran bindet und so dessen Aktivität verringert. Die gleichzeitige Verabreichung eines CYP-Inhibitors kann zu einer schnellen Akkumulation eines Substratarzneimittels führen, was zu Toxizität führt. Grapefruitsaft enthält Furanocumarine, die das intestinale CYP3A4 irreversibel hemmen und so die Bioverfügbarkeit zahlreicher Arzneimittel erhöhen.

Genetische Polymorphismen

Die genetische Variabilität der Arzneimittel-metabolisierenden Enzyme trägt wesentlich zu interindividuellen Unterschieden in der Arzneimittelreaktion bei. CYP2D6 weist besonders gut charakterisierte Polymorphismen auf, wobei Individuen als schlechte, mittlere, umfangreiche oder ultraschnelle Metabolisierer klassifiziert werden. Schlechten Metabolisierern fehlt die funktionelle Enzymaktivität und es besteht das Risiko einer Toxizität durch Medikamente, die hauptsächlich durch CYP2D6 eliminiert werden, während ultraschnelle Metabolisierer möglicherweise keine therapeutischen Konzentrationen erreichen. In ähnlicher Weise führen Polymorphismen in der N-Acetyltransferase 2 zu der bekannten Unterscheidung zwischen langsamen und schnellen Acetylierern, die den Metabolismus von Isoniazid und anderen Arzneimitteln beeinflussen.

Die Untersuchung der Stoffwechselwege von Arzneimitteln ist von grundlegender Bedeutung für das Verständnis der Arzneimittelclearance, die Vorhersage von Arzneimittelwechselwirkungen und die Personalisierung der Pharmakotherapie an die Stoffwechselkapazität einer Person.