Genregulation kontrolliert, wann, wo und wie stark ein Gen exprimiert wird, durch das Zusammenwirken von Transkriptionsfaktoren, Chromatinmodifikationen und nicht-kodierenden RNAs. Epigenetik bezieht sich auf vererbbare Veränderungen der Genexpression, die ohne Änderungen der DNA-Sequenz auftreten.

Prokaryotische Genregulation

Bakterielle Gene sind oft in Operons organisiert, Gruppen von Genen, die als einzelne polycistronische mRNA transkribiert werden. Das lac-Operon ist das klassische Beispiel und enthält Gene für den Laktosestoffwechsel. Es wird durch zwei Regulationssysteme kontrolliert: den Lac-Repressor, der die Transkription in Abwesenheit von Laktose blockiert, und die Katabolitrepression, die cAMP und CAP für die vollständige Aktivierung benötigt, wenn Glucose abwesend ist. Die Operatorsequenz zwischen Promotor und Strukturgenen bindet den Repressor und ermöglicht so eine negative Regulation. Dieser einfache Ein-Aus-Schalter ermöglicht es Bakterien, schnell auf Umweltveränderungen zu reagieren.

Eukaryotische Transkriptionsfaktoren

Die eukaryotische Genregulation beinhaltet ein komplexes Zusammenspiel von Transkriptionsfaktoren, die an spezifische DNA-Sequenzen binden. Allgemeine Transkriptionsfaktoren assemblieren zusammen mit der RNA-Polymerase II am Kernpromotor und bilden den basalen Transkriptionskomplex. Spezifische Transkriptionsfaktoren binden Enhancer- oder Silencer-Sequenzen, die oft weit vom Promotor entfernt liegen, und interagieren über Mediator- und Koaktivatorproteine mit dem basalen Komplex.

Transkriptionsfaktoren enthalten DNA-bindende Domänen wie Helix-Turn-Helix-, Zinkfinger-, Leucin-Zipper- oder basische Helix-Loop-Helix-Motive. Sie enthalten auch Aktivierungsdomänen, die Koaktivatoren und Chromatin-modifizierende Enzyme rekrutieren. Kombinatorische Kontrolle, bei der mehrere Transkriptionsfaktoren kooperativ binden müssen, ermöglicht komplexe Genexpressionsmuster aus einer begrenzten Anzahl regulatorischer Proteine.

Chromatin und Genregulation

In Eukaryoten ist DNA in Chromatin verpackt, das den Zugang zu regulatorischen Sequenzen einschränkt. Chromatin-Remodellierungskomplexe wie SWI/SNF nutzen ATP-Hydrolyse, um Nukleosomen zu verschieben, zu entfernen oder umzustrukturieren und so DNA zugänglich zu machen. Histon-modifizierende Enzyme verändern die Chromatinstruktur durch kovalente Modifikationen. Histonacetyltransferasen acetylieren Lysinreste an Histonschwänzen, neutralisieren ihre positive Ladung und lockern die Histon-DNA-Wechselwirkungen. Histondeacetylasen kehren diese Modifikation um und fördern die Chromatinverdichtung.

Die Histon-Code-Hypothese besagt, dass spezifische Muster von Histonmodifikationen den Chromatinzustand und die Genaktivität bestimmen. Trimethylierung von Histon H3 Lysin 4 markiert aktive Promotoren, während Trimethylierung von H3 Lysin 9 oder H3 Lysin 27 reprimiertes Chromatin markiert. Phosphorylierung, Ubiquitinierung und SUMOylierung von Histonen bieten weitere Regulationsebenen.

DNA-Methylierung

DNA-Methylierung erfolgt an der 5-Position von Cytosin in CpG-Dinukleotiden, katalysiert durch DNA-Methyltransferasen. Methylierungsmuster können durch Southern Blot mit methylation sensitiven Restriktionsenzymen analysiert werden. CpG-Inseln in der Nähe von Genpromotoren sind in aktiven Genen normalerweise unmethyliert. Die Methylierung von Promotor-CpG-Inseln ist mit transkriptionellem Silencing verbunden und wichtig für genomische Prägung und X-Chromosom-Inaktivierung. DNA-Methylierungsmuster werden während der Entwicklung etabliert und durch die Erhaltungsmethyltransferase DNMT1 während der Zellteilung aufrechterhalten. Abnormale DNA-Methylierung ist bei Krebs häufig, wo Promotoren von Tumorsuppressorgenen hypermethyliert werden.

Epigenetische Vererbung

Epigenetische Modifikationen können durch Zellteilungen vererbt werden. Während der DNA-Replikation werden Histonmodifikationen auf neuen Nukleosomen wiederhergestellt, und DNA-Methylierungsmuster werden durch Erhaltungsmethyltransferasen kopiert. Einige epigenetische Markierungen können sogar über Generationen weitergegeben werden. Die elterliche Prägung führt dazu, dass bestimmte Gene nur vom mütterlichen oder väterlichen Allel exprimiert werden, wobei die Prägung während der Gametogenese etabliert und nach der Befruchtung aufrechterhalten wird. Erkrankungen wie das Prader-Willi- und das Angelman-Syndrom betreffen geprägte Regionen auf Chromosom 15.

Regulation durch nicht-kodierende RNAs

Kleine RNAs regulieren die Genexpression auf mehreren Ebenen. MicroRNAs hemmen die Translation oder fördern den Abbau von Ziel-mRNAs. Piwi-interagierende RNAs silencen Transposons in der Keimbahn. Lange nicht-kodierende RNAs rekrutieren Chromatin-modifizierende Komplexe an spezifische Genomorte. Die lncRNA XIST breitet sich entlang des X-Chromosoms aus, rekrutiert Polycomb-Repressionskomplexe und silencet ein X-Chromosom während der weiblichen Entwicklung.

Signalintegration

Die Genexpression integriert Signale aus mehreren Wegen. Response-Elemente in Genpromotoren binden Transkriptionsfaktoren, die durch spezifische Signalkaskaden aktiviert werden. Das CREB-Protein reagiert auf cAMP-Spiegel, der Glucocorticoid-Rezeptor auf Hormonbindung und NF-kappaB auf Entzündungssignale. Die Signalintegration ermöglicht es Genen, angemessen auf komplexe Umwelt- und Entwicklungsreize zu reagieren und so präzise räumliche und zeitliche Genexpressionsmuster sicherzustellen. Die CRISPR-Cas9-Technologie ermöglicht die gezielte Modifikation von Genen, um ihre Regulation und Funktion zu untersuchen.