La régulation génique contrôle quand, où et combien un gène est exprimé par l’action combinée des facteurs de transcription, des modifications de la chromatine et des ARN non codants. L’épigénétique fait référence aux changements héréditaires de l’expression génique qui se produisent sans changements dans la séquence d’ADN.

Régulation génique chez les procaryotes

Les gènes bactériens sont souvent organisés en opérons, groupes de gènes transcrits sous forme d’un seul ARNm polycistronique. L’opéron lactose est l’exemple classique, contenant des gènes pour le métabolisme du lactose. Il est contrôlé par deux systèmes de régulation : le répresseur Lac, qui bloque la transcription en l’absence de lactose, et la répression catabolique, nécessitant l’AMPc et CAP pour une activation complète en l’absence de glucose. La séquence opératrice entre le promoteur et les gènes de structure lie le répresseur, fournissant une régulation négative. Ce simple interrupteur marche-arrêt permet aux bactéries de répondre rapidement aux changements environnementaux.

Facteurs de transcription eucaryotes

La régulation génique eucaryote implique une interaction complexe de facteurs de transcription qui se lient à des séquences d’ADN spécifiques. Les facteurs de transcription généraux s’assemblent au promoteur central avec l’ARN polymérase II, formant le complexe de transcription basal. Les facteurs de transcription spécifiques se lient aux séquences enhancer ou silencer, souvent situées loin du promoteur, et interagissent avec le complexe basal par l’intermédiaire de protéines médiatrices et coactivatrices.

Les facteurs de transcription contiennent des domaines de liaison à l’ADN tels que les motifs hélice-tour-hélice, doigt de zinc, fermeture à leucine ou hélice-boucle-hélice basique. Ils contiennent également des domaines d’activation qui recrutent des coactivateurs et des enzymes de modification de la chromatine. Le contrôle combinatoire, où plusieurs facteurs de transcription doivent se lier de manière coopérative, permet des modèles complexes d’expression génique à partir d’un nombre limité de protéines régulatrices.

Chromatine et régulation génique

Chez les eucaryotes, l’ADN est empaqueté en chromatine, ce qui restreint l’accès aux séquences régulatrices. Les complexes de remodelage de la chromatine tels que SWI/SNF utilisent l’hydrolyse de l’ATP pour faire glisser, évincer ou restructurer les nucléosomes, rendant l’ADN accessible. Les enzymes de modification des histones altèrent la structure de la chromatine par des modifications covalentes. Les histones acétyltransférases acétylent les résidus lysine sur les queues des histones, neutralisant leur charge positive et desserrant les interactions histone-ADN. Les histones désacétylases inversent cette modification, favorisant la compaction de la chromatine.

L’hypothèse du code des histones propose que des motifs spécifiques de modifications des histones déterminent l’état de la chromatine et l’activité génique. La triméthylation de l’histone H3 lysine 4 marque les promoteurs actifs, tandis que la triméthylation de H3 lysine 9 ou H3 lysine 27 marque la chromatine réprimée. La phosphorylation, l’ubiquitination et la SUMOylation des histones fournissent des couches régulatrices supplémentaires.

Méthylation de l’ADN

La méthylation de l’ADN se produit à la position 5 de la cytosine dans les dinucléotides CpG, catalysée par les ADN méthyltransférases. Les profils de méthylation peuvent être analysés par Southern blot en utilisant des enzymes de restriction sensibles à la méthylation. Les îlots CpG près des promoteurs de gènes sont généralement non méthylés dans les gènes actifs. La méthylation des îlots CpG promoteurs est associée à un silençage transcriptionnel et est importante pour l’empreinte génomique et l’inactivation du chromosome X. Les profils de méthylation de l’ADN sont établis pendant le développement et maintenus par la méthyltransférase de maintenance DNMT1. La méthylation aberrante de l’ADN est courante dans le cancer, où les promoteurs de gènes suppresseurs de tumeurs deviennent hyperméthylés.

Hérédité épigénétique

Les modifications épigénétiques peuvent être héritées à travers les divisions cellulaires. Pendant la réplication de l’ADN, les modifications des histones sont rétablies sur les nouveaux nucléosomes, et les profils de méthylation de l’ADN sont copiés par les méthyltransférases de maintenance. Certaines marques épigénétiques peuvent même être transmises à travers les générations. L’empreinte parentale fait que certains gènes ne sont exprimés qu’à partir de l’allèle maternel ou paternel, l’empreinte étant établie pendant la gamétogenèse et maintenue après la fécondation. Les troubles tels que les syndromes de Prader-Willi et d’Angelman impliquent des régions imprimées sur le chromosome 15.

Régulation par les ARN non codants

Les petits ARN régulent l’expression génique à plusieurs niveaux. Les microARN inhibent la traduction ou favorisent la dégradation des ARNm cibles. Les ARN interagissant avec Piwi silencient les éléments transposables dans la lignée germinale. Les longs ARN non codants recrutent des complexes de modification de la chromatine à des loci génomiques spécifiques. L’ARNnc long XIST se répand le long du chromosome X, recrutant des complexes répressifs polycomb pour silencier un chromosome X pendant le développement femelle.

Intégration des signaux

L’expression génique intègre les signaux de multiples voies. Les éléments de réponse dans les promoteurs de gènes lient les facteurs de transcription activés par des cascades de signalisation spécifiques. La protéine CREB répond aux niveaux d’AMPc, le récepteur aux glucocorticoïdes répond à la liaison hormonale, et NF-kappaB répond aux signaux inflammatoires. L’intégration des signaux permet aux gènes de répondre de manière appropriée à des signaux environnementaux et développementaux complexes, garantissant des profils d’expression génique précis dans l’espace et dans le temps. La technologie CRISPR-Cas9 permet la modification ciblée des gènes pour étudier leur régulation et leur fonction.