Überblick
Genomweite Assoziationsstudien (GWAS) sind groß angelegte Analysen, die die Genome Tausender Individuen scannen, um genetische Varianten zu identifizieren, die mit bestimmten Merkmalen oder Krankheiten assoziiert sind. Durch den Vergleich der Allelhäufigkeiten zwischen Fällen und Kontrollen können GWAS genomische Loci lokalisieren, die zu komplexen Phänotypen wie Körpergröße, Diabetes oder Herz-Kreislauf-Erkrankungen beitragen. Der Ansatz ist hypothesenfrei — er untersucht Millionen von SNPs im gesamten Genom ohne vorherige Annahmen darüber, welche Gene beteiligt sind. Seit der ersten wegweisenden GWAS im Jahr 2005 hat diese Methode Zehntausende von merkmalassozierten Loci entdeckt.
Methoden
Eine typische GWAS durchläuft mehrere Phasen. Zunächst werden die Studienteilnehmer mithilfe von SNP-Arrays oder DNA-Sequenzierung genotypisiert. Nach der Qualitätskontrolle (Filtern von SNPs nach Call-Rate, Hardy-Weinberg-Gleichgewicht und Minor-Allel-Häufigkeit) werden die Daten einer Imputation unterzogen, um nicht typisierte Varianten mithilfe von Referenztafeln abzuleiten. Der Assoziationstest wird mittels logistischer Regression oder linearer Mixed Models durchgeführt, die für Populationsstratifikation korrigieren. Die strenge genomweite Signifikanzschwelle (p < 5 × 10⁻⁸) berücksichtigt multiples Testen über Millionen von SNPs hinweg. Ergebnisse werden in Manhattan-Diagrammen visualisiert, die chromosomale Positionen gegen die Signifikanz auftragen, und Q-Q-Diagramme bewerten systematische Verzerrungen.
Anwendungen
GWAS hat unser Verständnis der Genetik häufiger Erkrankungen grundlegend verändert. Sie hat Hunderte von Loci für Typ-2-Diabetes, koronare Herzkrankheit und Autoimmunerkrankungen identifiziert, von denen viele auf unerwartete biologische Signalwege hinweisen. In der Krebsforschung haben GWAS-Loci neue Suszeptibilitätsgene und potenzielle Angriffspunkte der Krebsbiochemie aufgedeckt. Die Übersetzung von GWAS-Signalen in kausale Mechanismen bleibt jedoch eine Herausforderung, da die meisten assoziierten Varianten in nicht-kodierenden Regionen liegen. Post-GWAS-Analysen umfassen Fine-Mapping, funktionelle Annotation und Mendelsche Randomisierung zur Herstellung von Kausalität und zur Untersuchung der klinischen Biochemie-Relevanz.
