Die physiologisch basierte pharmakokinetische (PBPK) Modellierung ist ein anspruchsvoller rechnerischer Ansatz, der den Körper als Netzwerk von Organkompartimenten darstellt, die durch Blutfluss verbunden sind und jeweils physiologische Volumina und Perfusionsraten aufweisen. Im Gegensatz zu klassischen Kompartimentmodellen, bei denen Strukturen abstrakt sind und Parameter an Daten angepasst werden, integrieren PBPK-Modelle echte physiologische und anatomische Informationen und ermöglichen so eine Vorhersage der Medikamentenverteilung in Geweben, die experimentell nicht untersucht werden können. Dieser Ansatz hat in der Arzneimittelentwicklung und regulatorischen Entscheidungsfindung zunehmend an Bedeutung gewonnen.

Modellstruktur

Ein Ganzkörper-PBPK-Modell umfasst typischerweise Kompartimente für Leber, Nieren, Lunge, Herz, Gehirn, Fettgewebe, Muskeln, Haut, Knochen und andere Organe, die jeweils durch arteriellen und venösen Blutfluss verbunden sind. Die Lunge dient als Eintrittspforte für inhalierte Medikamente und ist der Ort, an dem venöses Blut mit Sauerstoff angereichert wird, was sie zu einem zentralen Element im Kreislauf macht. Jedes Organkompartiment wird durch sein Volumen, seine Blutflussrate und seinen Gewebe-Plasma-Verteilungskoeffizienten für das Arzneimittel charakterisiert.

Die Arzneimitteldisposition innerhalb jedes Organs wird durch Differentialgleichungen beschrieben, die die Arzneimittelabgabe über den arteriellen Blutfluss, die Verteilung in Gewebe, den Stoffwechsel oder gegebenenfalls die Ausscheidung und die Entfernung über den venösen Blutfluss berücksichtigen. Die Gleichungen werden gleichzeitig gelöst, um die Arzneimittelkonzentrationen im Plasma und allen Geweben im Zeitverlauf vorherzusagen. Zu den Modellparametern gehören anatomische Werte, die aus der physiologischen Literatur gut bekannt sind, und arzneimittelspezifische Parameter, die experimentell bestimmt oder aus physikalisch-chemischen Eigenschaften vorhergesagt werden.

Organkompartimente und Blutfluss

Die Zuordnung von Organvolumina und Blutflüssen erfolgt nach physiologischen Standardwerten. Die Herzleistung, die bei einem 70 kg schweren Erwachsenen etwa 5 bis 6 l pro Minute beträgt, wird entsprechend ihrem Stoffwechselbedarf auf die Organe verteilt. Die Leber erhält etwa 25 % des Herzzeitvolumens über die Leberarterie und die Pfortader. Die Nieren erhalten etwa 20 %, das Gehirn etwa 12 % und Muskeln und Haut zusammen etwa 35 %. Fettgewebe erhält etwa 5 % des Herzzeitvolumens, obwohl es einen großen Teil der Körpermasse ausmacht, was zu einem langsamen Gleichgewicht für lipophile Medikamente führt.

Gewebeverteilung wird durch den Gewebe-zu-Plasma-Verteilungskoeffizienten (Kp) beschrieben, der das Gleichgewichtskonzentrationsverhältnis zwischen Gewebe und Plasma widerspiegelt. Kp-Werte können experimentell in Tierstudien gemessen, anhand der physikalisch-chemischen Eigenschaften des Arzneimittels mithilfe mechanistischer Gewebezusammensetzungsmodelle vorhergesagt oder anhand klinischer Daten beim Menschen geschätzt werden. Die Genauigkeit von PBPK-Vorhersagen hängt stark von der Qualität dieser Verteilungskoeffizientenschätzungen ab.

Anwendungen in der Arzneimittelentwicklung

Die PBPK-Modellierung wird während des gesamten Lebenszyklus der Arzneimittelentwicklung eingesetzt. Während der frühen Entdeckung sagen PBPK-Modelle die Pharmakokinetik des Menschen anhand präklinischer Daten voraus und informieren so über die Auswahl der ersten Dosis beim Menschen und das Studiendesign. Die Modelle umfassen In-vitro-Daten zu Stoffwechsel, Transport und Proteinbindung sowie In-vivo-Daten zur Pharmakokinetik von Tieren, um die menschliche Clearance, das Verteilungsvolumen und Konzentrations-Zeit-Profile vorherzusagen.

In der späteren Entwicklung bewerten PBPK-Modelle den Einfluss intrinsischer und extrinsischer Faktoren auf die Arzneimittelexposition. Intrinsische Faktoren umfassen Organbeeinträchtigungen, Alter, Genetik und Krankheitszustände. PBPK-Modelle können die Auswirkung einer Nieren- oder Leberfunktionsstörung auf die Arzneimittelexposition vorhersagen und Dosierungsempfehlungen für Patienten mit Organfunktionsstörungen leiten, ohne dass spezielle klinische Studien erforderlich sind. Extrinsische Faktoren umfassen Arzneimittelwechselwirkungen und Nahrungsmitteleffekte. PBPK-Modelle, die die Hemmung oder Induktionskinetik des CYP-Enzyms einbeziehen, können das Ausmaß der Wechselwirkungen mit gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln vorhersagen.

Regulatorische Akzeptanz

Aufsichtsbehörden, darunter die US-amerikanische Food and Drug Administration und die Europäische Arzneimittel-Agentur, haben die PBPK-Modellierung als Instrument zur Unterstützung von Arzneimittelzulassungs- und -kennzeichnungsentscheidungen übernommen. Die FDA hat Leitlinien zur Verwendung von PBPK-Modellen in Zulassungsanträgen veröffentlicht, und die Zahl der Anträge, die PBPK-Analysen beinhalten, ist erheblich gestiegen. Die PBPK-Modellierung wurde akzeptiert, um auf klinische Studien zu Arzneimittelwechselwirkungen zu verzichten, die pädiatrische Dosisauswahl zu unterstützen und Dosierungsempfehlungen bei Leberfunktionsstörungen zu rechtfertigen.

Softwaretools

Es stehen mehrere kommerzielle und Open-Source-PBPK-Modellierungsplattformen zur Verfügung. Simcyp ist die am weitesten verbreitete Plattform in der Pharmaindustrie und verfügt über umfangreiche Datenbanken zu Arzneimittelparametern, physiologischen Populationen und Enzymkinetiken. GastroPlus bietet integrierte PBPK-Modellierung mit erweiterten Absorptionssimulationsfunktionen. PK-Sim und die Open-Source-Plattform Open Systems Pharmacology bieten zusätzliche Optionen. Mit diesen Tools können Benutzer virtuelle klinische Studien in Populationen mit bestimmten demografischen, genetischen und physiologischen Merkmalen simulieren.

Beispielanwendungsfälle

Die PBPK-Modellierung hat die Dosisauswahl für Arzneimittel erfolgreich gesteuert, die eine komplexe Pharmakokinetik aufweisen oder in bestimmten Populationen schwer zu untersuchen sind. Beispielsweise wurden PBPK-Modelle verwendet, um pädiatrische Dosen vorherzusagen, indem altersabhängige physiologische Veränderungen der Organgröße, des Blutflusses und der Enzymreifung berücksichtigt wurden. Sie haben die Auswirkungen einer Schwangerschaft auf die Medikamentenclearance vorhergesagt, indem sie schwangerschaftsbedingte Veränderungen des Nierenblutflusses, der metabolischen Enzymaktivität und der Plasmaproteinspiegel berücksichtigten. Sie haben die Arzneimittelexposition bei Patienten mit seltenen genetischen Polymorphismen simuliert, um festzustellen, ob eine Dosisanpassung erforderlich ist.

Die kontinuierliche Weiterentwicklung der PBPK-Modellierung, vorangetrieben durch die Verbesserung der Rechenleistung, die Erweiterung physiologischer Datenbanken und die zunehmende regulatorische Akzeptanz, macht diesen Ansatz zu einem integralen Bestandteil der modernen pharmakokinetischen Wissenschaft und der rationalen Arzneimittelentwicklung.