Proteinbindung bezieht sich auf die reversible Assoziation eines Arzneimittels mit Plasmaproteinen, vorwiegend Albumin und saurem Alpha-1-Glykoprotein. Nur der ungebundene oder freie Anteil eines Arzneimittels ist pharmakologisch aktiv, da nur das freie Arzneimittel die Zellmembranen passieren kann, um Zielrezeptoren zu erreichen, einen Stoffwechsel zu durchlaufen und ausgeschieden zu werden. Die gebundene Fraktion dient als zirkulierendes Depot, das bei der Ausscheidung freien Wirkstoff freisetzt, das Gleichgewicht aufrechterhält und die Präsenz des Wirkstoffs im Körper verlängert.

Albumin und Alpha-1-saures Glykoprotein

Albumin ist das am häufigsten vorkommende Plasmaprotein, das von der Leber synthetisiert wird und in Konzentrationen von etwa 35 bis 50 g pro Liter vorliegt. Albumin bindet vor allem saure Medikamente wie Warfarin, Phenytoin, Salicylate und viele nichtsteroidale entzündungshemmende Medikamente. Es verfügt über mehrere Bindungsstellen mit unterschiedlichen Affinitäten und die Bindung weist typischerweise eine mäßige bis hohe Affinität, aber eine begrenzte Kapazität auf. Das Albuminmolekül kann Konformationsänderungen erfahren, die sich auf seine Bindungseigenschaften auswirken, und seine Konzentration kann bei Lebererkrankungen, nephrotischem Syndrom und Unterernährung abnehmen.

Alpha-1-saures Glykoprotein (AAG), auch bekannt als Orosomucoid, ist ein Akute-Phase-Reaktant, dessen Konzentration bei Entzündungen, Infektionen, bösartigen Erkrankungen und Stress ansteigt. AAG bindet vor allem basische Medikamente wie Lidocain, Propranolol, Chinidin und viele Antidepressiva. Da die AAG-Konzentrationen im Krankheitszustand ansteigen, kann der freie Anteil grundlegender Arzneimittel während einer akuten Erkrankung abnehmen, was möglicherweise deren pharmakologische Reaktion verändert.

Bindungsaffinität und -kapazität

Das Ausmaß der Proteinbindung hängt von der Affinität des Arzneimittels zum Protein und der Kapazität der Bindungsstellen ab. Ein Arzneimittel mit hoher Affinität und einer günstigen Bindungsstellenkonzentration wird stark proteingebunden sein, was bedeutet, dass weniger als 10 % der gesamten Arzneimittelkonzentration frei sind. Solche Medikamente sollen restriktiv eliminiert werden, da nur die freie Fraktion für die glomeruläre Filtration zur Verfügung steht. Stark proteingebundene Arzneimittel haben tendenziell auch kleinere Verteilungsvolumina, da das gebundene Arzneimittel auf das Plasmakompartiment beschränkt ist.

Medikamente können um die gleichen Bindungsstellen auf Proteinen konkurrieren, was zu Verdrängungswechselwirkungen führt. Wenn ein stark gebundenes Arzneimittel zusammen mit einem anderen Arzneimittel verabreicht wird, das eine höhere Affinität zur gleichen Bindungsstelle aufweist, erhöht das verdrängte Arzneimittel vorübergehend seinen freien Anteil. Dies kann klinisch bedeutsam sein, wenn das verdrängte Arzneimittel eine geringe therapeutische Breite hat, wie im Fall von Phenytoin, das durch Valproinsäure verdrängt wird. Durch die Erhöhung der freien Arzneimittelkonzentration steht jedoch auch mehr Arzneimittel für die Clearance zur Verfügung, sodass schließlich ein neuer Steady State erreicht wird, oft mit der gleichen freien Konzentration, aber einer niedrigeren Gesamtkonzentration.

Auswirkung auf das Verteilungsvolumen

Das scheinbare Verteilungsvolumen (Vd) wird durch die Proteinbindung beeinflusst, da der gebundene Wirkstoff weitgehend auf den Plasmaraum beschränkt ist. Ein Arzneimittel mit hoher Proteinbindung weist einen kleineren Vd auf, der häufig dem Plasmavolumen von etwa 3 Litern entspricht. Umgekehrt weist ein Arzneimittel, das stark an Gewebeproteine ​​gebunden ist, ein großes Vd auf, selbst wenn es auch stark an Plasmaproteine ​​gebunden ist. Der Gewebe-zu-Plasma-Verteilungskoeffizient erfasst dieses Gleichgewicht.

Veränderungen in der Proteinbindung können den Vd und die Eliminationshalbwertszeit verändern. Bei Hypoalbuminämie steigt der freie Anteil an Albumin-gebundenen Arzneimitteln, was zu einem Anstieg des Vd führen kann, da sich mehr Arzneimittel aus dem Plasma verteilen. Die klinische Bedeutung hängt davon ab, ob das Medikament normalerweise stark gebunden ist und ob es ein enges therapeutisches Fenster hat.

Klinische Bedeutung

Die klinische Relevanz der Proteinbindung hängt von mehreren Faktoren ab. Bei Arzneimitteln, die zu weniger als 90 % an Proteine ​​gebunden sind, führen Bindungsänderungen in der Regel zu keinen klinisch bedeutsamen Auswirkungen, da der freie Anteil auch bei einer Verdoppelung relativ gering bleibt. Bei stark gebundenen Arzneimitteln können jedoch kleine Bindungsänderungen die freie Konzentration erheblich verändern. Die Interpretation der gesamten Arzneimittelkonzentrationen bei der Überwachung therapeutischer Arzneimittel muss den Proteinbindungsstatus berücksichtigen. Ein Patient mit niedrigem Albuminspiegel kann eine subtherapeutische Gesamtkonzentration an Phenytoin, aber eine normale Konzentration an freiem Phenytoin aufweisen, was zu einer unangemessenen Dosiserhöhung führt, wenn nur die Gesamtkonzentration gemessen wird.

Das Verständnis der Proteinbindung hilft Ärzten, Arzneimittelwechselwirkungen vorherzusagen, Arzneimittelkonzentrationsmessungen zu interpretieren und die Therapie bei Patienten mit veränderten Proteinspiegeln aufgrund einer Krankheit oder eines physiologischen Zustands anzupassen.