Wnt-, Notch- und Hedgehog sind drei hochkonservierte Signalwege, die Entscheidungen über das Zellschicksal, die Embryonalentwicklung und die Gewebehomöostase steuern. Ihre Dysregulation ist ein häufiges Merkmal vieler Krebsarten.
Wnt-Signalisierung
Wnt-Proteine sind lipidmodifizierte sekretierte Glykoproteine, die über die Frizzled-Familie von Rezeptoren und die Corezeptoren LRP5 und LRP6 signalisieren. In Abwesenheit von Wnt ist der Weg ausgeschaltet. Beta-Catenin, der wichtigste transkriptionelle Koaktivator, wird kontinuierlich synthetisiert und abgebaut. Der Destruktionskomplex, bestehend aus APC, Axin, GSK3-beta und CK1, phosphoryliert Beta-Catenin und markiert es für die Ubiquitinierung und den proteasomalen Abbau.
Die Wnt-Bindung an Frizzled und LRP rekrutiert den Destruktionskomplex an die Membran. Das Protein Dishevelled hemmt die GSK3-beta-Aktivität, sodass Beta-Catenin akkumulieren und in den Zellkern wandern kann. Im Zellkern bindet Beta-Catenin an TCF-LEF-Transkriptionsfaktoren und aktiviert Zielgene wie c-Myc, Cyclin D1 und Axin2. Der Weg wird weiter durch sekretierte Antagonisten moduliert, darunter Dickkopf-Proteine, die LRP binden und die Komplexbildung verhindern, sowie sekretierte Frizzled-ähnliche Proteine, die Wnt-Liganden abfangen.
Kanonisches und nicht-kanonisches Wnt
Der oben beschriebene Beta-Catenin-abhängige Weg wird als kanonische Wnt-Signalisierung bezeichnet. Nicht-kanonische Wnt-Wege sind Beta-Catenin-unabhängig und umfassen den planaren Zellpolaritätsweg, der die Zytoskelettorganisation und Zellbewegung durch kleine GTPasen wie Rho und Rac reguliert, und den Wnt-Calcium-Weg, der intrazelluläres Calcium erhöht und CaM-Kinase und PKC aktiviert. Nicht-kanonische Wege können die kanonische Signalisierung antagonisieren.
Wnt in Entwicklung und Krankheit
Die Wnt-Signalisierung ist essentiell für die Embryonalmusterbildung, die Stammzellerhaltung und die Geweberegeneration. In der intestinalen Krypte erhält Wnt die Stammzellidentität aufrecht und treibt die Proliferation an. Aberrante Wnt-Aktivierung verursacht Krebs. Die APC-Mutation ist ein auslösendes Ereignis bei familiärer adenomatöser Polyposis und den meisten sporadischen kolorektalen Karzinomen und verursacht eine konstitutive Beta-Catenin-Akkumulation. Beta-Catenin selbst ist in vielen Krebsarten mutiert. Wnt-Weg-Inhibitoren werden als Krebstherapeutika entwickelt.
Notch-Signalisierung
Die Notch-Signalisierung ist einzigartig, da der Rezeptor selbst gespalten wird, um einen Transkriptionsfaktor freizusetzen, ohne dass sekundäre Botenstoffe erforderlich sind. Notch-Rezeptoren sind Single-Pass-Transmembranproteine, die während der Reifung einer proteolytischen Prozessierung unterzogen werden. Notch-Liganden, Delta und Jagged bei Säugetieren, sind ebenfalls Transmembranproteine. Die Signalisierung erfordert direkten Zell-Zell-Kontakt.
Die Ligandenbindung induziert zwei aufeinanderfolgende proteolytische Spaltungen des Notch-Rezeptors. Die extrazelluläre Domäne wird durch ADAM-Metalloproteasen abgespalten, dann spaltet Gamma-Sekretase innerhalb der Transmembrandomäne und setzt die Notch-intrazelluläre Domäne frei. NICD wandert in den Zellkern, wo es an den CSL-Transkriptionsfaktor bindet und Koaktivatoren rekrutiert, wodurch Corepressoren verdrängt werden. Zielgene umfassen die Hairy-Enhancer-of-Split-Familie transkriptioneller Repressoren und Myc.
Notch steuert binäre Zellschicksalsentscheidungen und Grenzbildung in der Entwicklung. Im Immunsystem dirigiert Notch die T-Zell-Linien-Spezifikation. Im Darm erhält Notch den Vorläuferzustand aufrecht und unterdrückt die sekretorische Zelldifferenzierung. Die Notch-Signalisierung ist bei T-Zell-akuter lymphatischer Leukämie durch NOTCH1-Mutationen häufig hyperaktiviert. Gamma-Sekretase-Inhibitoren blockieren die Notch-Signalisierung und werden in klinischen Studien getestet.
Hedgehog-Signalisierung
Die Hedgehog-Familie umfasst Sonic, Indian und Desert Hedgehog bei Wirbeltieren. Hedgehog-Proteine durchlaufen eine autokatalytische Spaltung und Cholesterinmodifikation, um die aktive Signalform zu erzeugen. Der Rezeptor ist Patched, ein 12-Pass-Transmembranprotein, das normalerweise den Weg hemmt, indem es Smoothened, ein GPCR-ähnliches Protein, inhibiert.
In Abwesenheit von Hedgehog hemmt Patched Smoothened und verhindert dessen Akkumulation im primären Zilium. Die Gli-Transkriptionsfaktoren werden durch das Proteasom prozessiert, um Repressorformen zu erzeugen, die in den Zellkern gelangen und Zielgene reprimieren. Die Bindung von Hedgehog an Patched hebt die Smoothened-Hemmung auf, sodass Smoothened im Zilium akkumulieren und Gli aktivieren kann. Aktivierte Gli-Proteine akkumulieren als Volllängen-Aktivatoren und induzieren Zielgene wie Gli1, Ptch1 sowie Cyclin D und E.
Die Hedgehog-Signalisierung mustert den sich entwickelnden Embryo und spezifiziert Zelltypen im Neuralrohr, in den Gliedmaßenknospen und Somiten. Sonic Hedgehog aus der Chorda dorsalis induziert ventrale Neuralrohr-Zellschicksale. Bei Erwachsenen erhält Hedgehog Stammzellpopulationen. Aberrante Hedgehog-Signalisierung verursacht Basalzellkarzinom, Medulloblastom und Rhabdomyosarkom. Vismodegib und Sonidegib, Smoothened-Inhibitoren, behandeln fortgeschrittenes Basalzellkarzinom.
