La terapia dirigida contra el cáncer representa un cambio de paradigma en oncología, pasando de agentes citotóxicos no específicos a medicamentos diseñados para interferir con vías moleculares específicas que impulsan el crecimiento y la supervivencia del cáncer. Estos agentes explotan las vulnerabilidades identificadas mediante la comprensión de las alteraciones genéticas y moleculares que distinguen las células cancerosas del tejido normal.
¿Qué es la terapia dirigida contra el cáncer?
Las terapias dirigidas incluyen inhibidores de moléculas pequeñas que penetran en las células e interfieren con la señalización intracelular, y anticuerpos monoclonales que se unen a objetivos extracelulares. A diferencia de la quimioterapia citotóxica, los agentes dirigidos a menudo producen efectos citostáticos en lugar de citotóxicos, lo que requiere una administración crónica y diferentes criterios de evaluación de la respuesta.
Clases y mecanismos de fármacos
Los inhibidores de la tirosina quinasa (TKI) bloquean las enzimas tirosina quinasa que impulsan la proliferación, la supervivencia y la angiogénesis celular. Imatinib se dirige a BCR-ABL en la leucemia mieloide crónica y a KIT en tumores del estroma gastrointestinal, transformando estas enfermedades previamente mortales en afecciones crónicas manejables. Erlotinib y gefitinib inhiben el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) en el cáncer de pulmón de células no pequeñas. Osimertinib es un TKI EGFR de tercera generación activo contra la mutación de resistencia T790M y con penetración en el sistema nervioso central.
Los anticuerpos monoclonales incluyen trastuzumab, que se dirige a HER2 en los cánceres de mama y gástrico, interrumpiendo la señalización del receptor e induciendo citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos. Rituximab se dirige al CD20 de las células B para el linfoma no Hodgkin. Cetuximab y panitumumab se dirigen al EGFR en el cáncer colorrectal y en el cáncer de cabeza y cuello. Estos anticuerpos pueden usarse como monoterapia o conjugarse con fármacos citotóxicos como conjugados anticuerpo-fármaco.
Los inhibidores de PARP como olaparib aprovechan la letalidad sintética en tumores con defectos en la reparación por recombinación homóloga, particularmente aquellos con mutaciones BRCA1 o BRCA2. Al bloquear la reparación de roturas de una sola hebra, los inhibidores de PARP provocan una acumulación de daño en el ADN que conduce a la muerte celular.
Los inhibidores de BRAF, incluidos vemurafenib y dabrafenib, se dirigen a la mutación V600E de BRAF que se encuentra en el melanoma, el cáncer de pulmón de células no pequeñas y el cáncer colorrectal. Por lo general, se combinan con inhibidores de MEK para mejorar la eficacia y reducir la resistencia y la toxicidad cutánea.
Los inhibidores de mTOR como everolimus y temsirolimus inhiben el objetivo de la rapamicina en los mamíferos, un regulador clave del crecimiento y el metabolismo celular. Se utilizan en el carcinoma de células renales, los tumores neuroendocrinos y los tumores asociados al complejo de esclerosis tuberosa.
Usos terapéuticos
La terapia dirigida requiere la demostración del objetivo molecular relevante en el tumor antes de su inicio. Las mutaciones de EGFR en el adenocarcinoma de pulmón predicen la respuesta a erlotinib, gefitinib y osimertinib. La amplificación de HER2 en el cáncer de mama exige una terapia basada en trastuzumab. El melanoma mutante BRAF V600E responde espectacularmente a las combinaciones de inhibidores BRAF-MEK. La leucemia mieloide crónica positiva para BCR-ABL se trata con imatinib como tratamiento de primera línea. Los inhibidores de PARP están aprobados para los cánceres de ovario, mama, páncreas y próstata con mutaciones en BRCA.
Efectos adversos
Los TKI comúnmente causan fatiga, diarrea, erupción cutánea y reacciones cutáneas en manos y pies con algunos agentes. Los inhibidores de EGFR producen erupción acneiforme y diarrea que se correlacionan con la respuesta al tratamiento. Imatinib provoca retención de líquidos y calambres musculares. Los inhibidores de PARP causan fatiga, náuseas y mielosupresión. Los inhibidores de BRAF pueden causar fotosensibilidad, artralgias y carcinomas cutáneos de células escamosas secundarios.
Consideraciones clínicas clave
La prueba de biomarcadores es obligatoria antes de iniciar la terapia dirigida. La resistencia se desarrolla inevitablemente a través de mutaciones secundarias (T790M con EGFR TKI), reactivación de la vía o transformación histológica. La biopsia líquida permite un seguimiento de la resistencia no invasivo. Las interacciones entre fármacos a través del metabolismo CYP requieren un manejo cuidadoso, particularmente con muchos TKI.
Conclusión
La terapia dirigida contra el cáncer ha transformado los resultados para subconjuntos de pacientes definidos molecularmente. El éxito de estos agentes depende de la identificación precisa de biomarcadores, la comprensión de los mecanismos de resistencia y la secuenciación estratégica o la combinación con otras modalidades de tratamiento.
