Wnt, Notch y Hedgehog son tres rutas de señalización altamente conservadas que controlan las decisiones del destino celular, el desarrollo embrionario y la homeostasis tisular. Su desregulación es una característica común de muchos cánceres.
Señalización Wnt
Las proteínas Wnt son glicoproteínas secretadas modificadas con lípidos que señalan a través de la familia de receptores Frizzled y los correceptores LRP5 y LRP6. En ausencia de Wnt, la ruta está apagada. La beta-catenina, el coactivador transcripcional clave, se sintetiza y degrada continuamente. El complejo de destrucción, que contiene APC, Axina, GSK3-beta y CK1, fosforila la beta-catenina, dirigiéndola para ubiquitinación y degradación proteasomal.
La unión de Wnt a Frizzled y LRP recluta el complejo de destrucción a la membrana. La proteína Dishevelled inhibe la actividad de GSK3-beta, permitiendo que la beta-catenina se acumule y translocue al núcleo. En el núcleo, la beta-catenina se une a los factores de transcripción TCF-LEF y activa genes diana incluyendo c-Myc, ciclina D1 y Axina2. La ruta se modula además por antagonistas secretados incluyendo proteínas Dickkopf que se unen a LRP y evitan la formación del complejo, y proteínas relacionadas con Frizzled secretadas que secuestran ligandos Wnt.
Wnt Canónica y No Canónica
La ruta dependiente de beta-catenina descrita anteriormente se llama señalización Wnt canónica. Las rutas Wnt no canónicas son independientes de beta-catenina e incluyen la ruta de polaridad celular planar, que regula la organización del citoesqueleto y el movimiento celular a través de pequeñas GTPasas como Rho y Rac, y la ruta Wnt-calcio, que aumenta el calcio intracelular y activa CaM quinasa y PKC. Las rutas no canónicas pueden antagonizar la señalización canónica.
Wnt en Desarrollo y Enfermedad
La señalización Wnt es esencial para el patrón embrionario, el mantenimiento de células madre y la regeneración tisular. En la cripta intestinal, Wnt mantiene la identidad de las células madre e impulsa la proliferación. La activación aberrante de Wnt causa cáncer. La mutación de APC es un evento iniciador en la poliposis adenomatosa familiar y la mayoría de los cánceres colorrectales esporádicos, causando acumulación constitutiva de beta-catenina. La beta-catenina misma está mutada en muchos cánceres. Se están desarrollando inhibidores de la ruta Wnt como terapéuticos contra el cáncer.
Señalización Notch
La señalización Notch es única porque el receptor mismo se escinde para liberar un factor de transcripción, sin requerir segundos mensajeros. Los receptores Notch son proteínas transmembrana de un solo paso que experimentan procesamiento proteolítico durante la maduración. Los ligandos de Notch, Delta y Jagged en mamíferos, también son proteínas transmembrana. La señalización requiere contacto directo célula-célula.
La unión del ligando induce dos escisiones proteolíticas secuenciales del receptor Notch. El dominio extracelular es liberado por metaloproteasas ADAM, luego la gamma-secretasa escinde dentro del dominio transmembrana, liberando el dominio intracelular de Notch. NICD se transloca al núcleo, donde se une al factor de transcripción CSL y recluta coactivadores, desplazando correpresores. Los genes diana incluyen la familia Hairy-Enhancer of Split de represores transcripcionales y Myc.
Notch controla decisiones binarias del destino celular y la formación de límites en el desarrollo. En el sistema inmunológico, Notch dirige la especificación del linaje de células T. En el intestino, Notch mantiene el estado progenitor y suprime la diferenciación de células secretoras. La señalización de Notch está frecuentemente hiperactivada en la leucemia linfoblástica aguda de células T mediante mutaciones de NOTCH1. Los inhibidores de gamma-secretasa bloquean la señalización de Notch y se están probando en ensayos clínicos.
Señalización Hedgehog
La familia Hedgehog incluye Sonic, Indian y Desert Hedgehog en vertebrados. Las proteínas Hedgehog experimentan escisión autocatalítica y modificación con colesterol para generar la forma de señalización activa. El receptor es Patched, una proteína transmembrana de 12 pasos que normalmente reprime la ruta inhibiendo Smoothened, una proteína similar a GPCR.
En ausencia de Hedgehog, Patched inhibe Smoothened, evitando su acumulación en el cilio primario. Los factores de transcripción Gli son procesados por el proteasoma para generar formas represoras que entran al núcleo y reprimen genes diana. La unión de Hedgehog a Patched alivia la inhibición de Smoothened, permitiendo que Smoothened se acumule en el cilio y active Gli. Las proteínas Gli activadas se acumulan como activadores de longitud completa e inducen genes diana incluyendo Gli1, Ptch1 y ciclina D y E.
La señalización Hedgehog patronea el embrión en desarrollo, especificando tipos celulares en el tubo neural, las yemas de las extremidades y los somitas. Sonic Hedgehog de la notocorda induce destinos celulares del tubo neural ventral. En adultos, Hedgehog mantiene poblaciones de células madre. La señalización aberrante de Hedgehog causa carcinoma de células basales, meduloblastoma y rabdomiosarcoma. Vismodegib y sonidegib, inhibidores de Smoothened, tratan el carcinoma de células basales avanzado.
