Les agents antidiabétiques englobent un groupe diversifié et croissant de médicaments qui abaissent la glycémie grâce à des mécanismes tels que le remplacement de l’insuline, l’amélioration de la sécrétion d’insuline, la sensibilisation à l’insuline et l’excrétion rénale du glucose. La prise en charge du diabète sucré a considérablement évolué, passant de l’insuline seule à une approche multi-médicaments ciblant différents défauts physiopathologiques, permettant une thérapie individualisée.

Que sont les agents antidiabétiques ?

Le diabète sucré est un trouble métabolique chronique caractérisé par une hyperglycémie résultant de défauts de la sécrétion d’insuline, de l’action de l’insuline, ou des deux. Le diabète de type 1 nécessite une insulinothérapie à vie, tandis que le diabète de type 2 est initialement géré par une modification du mode de vie et des agents non insuliniques oraux ou injectables, avec de l’insuline ajoutée à mesure que la maladie progresse. Le choix de l’agent antidiabétique dépend de l’efficacité, du profil d’effets indésirables, des bénéfices cardiovasculaires et rénaux, du coût et des préférences du patient.

Mécanisme d’action

Metformine est l’agent de première intention pour le diabète de type 2. Il réduit la production hépatique de glucose grâce à l’activation de la protéine kinase activée par l’AMP, diminue l’absorption intestinale du glucose et améliore la sensibilité à l’insuline dans les tissus périphériques. La metformine ne stimule pas la sécrétion d’insuline et comporte donc un risque minime d’hypoglycémie lorsqu’elle est utilisée seule. Il favorise une perte de poids modeste et a des effets cardiovasculaires favorables.

Les sulfonylurées telles que le glipizide et le glimépiride stimulent la sécrétion d’insuline en fermant les canaux potassiques sensibles à l’ATP sur les cellules bêta pancréatiques, provoquant une dépolarisation et un afflux de calcium. Ce sont des agents hypoglycémiants efficaces mais comportent des risques d’hypoglycémie et de prise de poids. Le risque d’hypoglycémie est plus élevé avec les sulfonylurées à action prolongée et chez les patients présentant une insuffisance rénale ou des habitudes alimentaires irrégulières.

L’insuline remplace le déficit endogène en insuline. Les préparations sont classées par début et durée d’action. Des analogues à action rapide tels que le lispro et l’aspart sont utilisés pour la couverture prandiale. Les analogues à action prolongée tels que la glargine et le dégludec fournissent des niveaux basaux d’insuline. L’insulinothérapie est essentielle dans le diabète de type 1 et est ajoutée dans le diabète de type 2 lorsque les agents oraux ne parviennent pas à atteindre les objectifs glycémiques.

Agonistes des récepteurs GLP-1 tels que le sémaglutide et le liraglutide imitent l’action du peptide-1 de type glucagon, stimulant la sécrétion d’insuline glucose-dépendante, supprimant la libération de glucagon, ralentissant la vidange gastrique et favorisant la satiété. Ils favorisent une perte de poids substantielle et ont démontré des avantages cardiovasculaires et rénaux, ce qui les rend de plus en plus préférés comme traitement d’appoint après la metformine.

Les inhibiteurs du SGLT2 tels que l’empagliflozine et la dapagliflozine bloquent le cotransporteur sodium-glucose 2 dans le tubule rénal proximal, réduisant ainsi la réabsorption du glucose et provoquant une glycosurie. Ils abaissent la glycémie indépendamment de l’insuline, favorisent la perte de poids, réduisent la tension artérielle et ont démontré des effets protecteurs cardiovasculaires et rénaux.

Utilisations thérapeutiques

La metformine est initiée dès le diagnostic du diabète de type 2, sauf contre-indication. Des agents supplémentaires sont ajoutés lorsque les objectifs glycémiques ne sont pas atteints, les agonistes du GLP-1 et les inhibiteurs du SGLT2 étant préférés chez les patients atteints d’une maladie cardiovasculaire ou rénale. L’insuline est utilisée pour le diabète de type 1, les carences sévères en insuline, les urgences hyperglycémiques et en cas de maladie ou d’intervention chirurgicale.

Effets indésirables

La metformine provoque une intolérance gastro-intestinale et comporte un risque rare d’acidose lactique chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère. Les sulfonylurées provoquent une hypoglycémie et une prise de poids. Les agonistes du GLP-1 provoquent des nausées, des vomissements et de la diarrhée, avec de rares risques de pancréatite et de tumeurs à cellules C de la thyroïde. Les inhibiteurs du SGLT2 augmentent le risque d’infections mycosiques génitales, d’infections des voies urinaires et d’acidocétose diabétique rare avec une glycémie normale. L’insuline provoque une hypoglycémie et une prise de poids.

Contre-indications

La metformine est contre-indiquée en cas d’insuffisance rénale sévère. Les sulfonylurées doivent être utilisées avec prudence chez les patients âgés et ceux présentant une insuffisance rénale. Les agonistes du GLP-1 sont contre-indiqués chez les patients atteints d’un carcinome médullaire de la thyroïde ou d’un syndrome de néoplasie endocrinienne multiple de type 2. Les inhibiteurs du SGLT2 doivent être temporairement arrêtés avant une intervention chirurgicale et pendant une maladie aiguë pour éviter une acidocétose.

Conclusion

Le paysage de la pharmacothérapie antidiabétique s’est considérablement élargi, avec de nouveaux agents offrant des avantages cardiovasculaires et rénaux au-delà de la diminution de la glycémie. La sélection individualisée du traitement en fonction des caractéristiques du patient et des conditions comorbides optimise les résultats de la gestion du diabète.