L’apoptose est une forme programmée de mort cellulaire qui élimine les cellules indésirables par une cascade étroitement régulée d’activation des caspases. Elle est essentielle pour le développement, l’homéostasie tissulaire et la fonction immunitaire. La dérégulation de l’apoptose contribue au cancer, aux maladies auto-immunes et à la neurodégénérescence.
Caractéristiques morphologiques
Les cellules apoptotiques présentent des changements caractéristiques. La cellule rétrécit et se condense, la chromatine s’agrège contre la membrane nucléaire, et le noyau se fragmente. La membrane plasmique forme des bulles, et la cellule se fragmente en corps apoptotiques contenant des fragments nucléaires et des organites. Les corps apoptotiques sont rapidement phagocytés sans déclencher d’inflammation. Cela contraste avec la nécrose, où les cellules gonflent, se lysent et libèrent un contenu inflammatoire.
Caspases
Les caspases sont des protéases à cystéine-aspartate qui exécutent le programme apoptotique. Elles sont synthétisées sous forme de zymogènes inactifs appelés procaspases et sont activées par clivage protéolytique. Les caspases initiatrices, notamment la caspase-8 et la caspase-9, sont activées par dimérisation de proximité dans des complexes de signalisation. Les caspases effectrices, notamment la caspase-3 et la caspase-7, sont activées par les caspases initiatrices et effectuent la phase de démolition.
Les caspases effectrices clivent de nombreux substrats cellulaires. Elles inactivent les inhibiteurs de DNase, permettant la fragmentation de l’ADN. Elles clivent les lamines nucléaires, provoquant la désintégration nucléaire. Elles perturbent les protéines du cytosquelette, provoquant le rétrécissement cellulaire et la formation de bulles. Elles clivent l’ICAD, libérant la nucléase CAD qui fragmente l’ADN en unités nucléosomales.
La voie extrinsèque
La voie extrinsèque est déclenchée par les récepteurs de mort à la surface cellulaire. Le ligand Fas se lie au récepteur Fas, et le TNF-alpha se lie au TNFR1. La liaison du ligand induit la trimérisation du récepteur et la formation du complexe de signalisation inducteur de mort. La protéine FADD recrute la procaspase-8 au DISC, où elle est activée. La caspase-8 active clive ensuite et active les caspases effectrices.
Dans certaines cellules, la caspase-8 clive également Bid, une protéine BH3-only, générant un Bid tronqué qui engage la voie mitochondriale. Cette boucle d’amplification est importante dans les cellules de type II, où l’activation de la caspase-8 est insuffisante pour activer directement suffisamment de caspases effectrices. Les protéines FLIP inhibent l’activation de la caspase-8 au DISC et sont ciblées par certains virus pour empêcher l’apoptose des cellules infectées.
La voie intrinsèque
La voie intrinsèque ou mitochondriale est régulée par la famille de protéines Bcl-2, qui contrôlent la perméabilisation de la membrane externe mitochondriale. La famille comprend les protéines pro-apoptotiques BH3-only telles que Bid, Bad et Bim qui détectent le stress cellulaire, les protéines effectrices pro-apoptotiques Bax et Bak qui forment des pores, et les protéines anti-apoptotiques Bcl-2, Bcl-xL et Mcl-1 qui inhibent Bax et Bak.
Les signaux de stress cellulaire incluant les dommages à l’ADN, le retrait des facteurs de croissance et l’activation d’oncogènes induisent les protéines BH3-only. Les protéines BH3-only neutralisent les protéines Bcl-2 anti-apoptotiques et activent directement Bax et Bak. Bax et Bak activés s’oligomérisent sur la membrane externe mitochondriale, formant des pores qui libèrent le cytochrome c et d’autres protéines de l’espace intermembranaire.
L’apoptosome
Le cytochrome c libéré dans le cytosol se lie au facteur 1 d’activation de la protéase apoptotique, qui s’oligomérise pour former l’apoptosome. Cette structure en forme de roue recrute la procaspase-9, favorisant son activation par dimérisation. La caspase-9 active active ensuite la caspase-3 et la caspase-7, exécutant le programme apoptotique. La protéine inhibitrice de l’apoptose liée à l’X lie et inhibe la caspase-9 et les caspases effectrices. Smac-DIABLO, également libéré des mitochondries, neutralise les IAP.
Régulation de l’apoptose
p53 est un régulateur central de l’apoptose, induit par les dommages à l’ADN et le stress oncogénique. Il active la transcription des membres pro-apoptotiques de la famille Bcl-2, notamment PUMA, Noxa et Bax. p53 a également des activités pro-apoptotiques indépendantes de la transcription. La perte de la fonction de p53 dans le cancer supprime cette barrière apoptotique critique.
Les signaux de survie activent la signalisation PI3K-AKT, qui phosphoryle et inactive Bad, favorise l’expression de Mcl-1 et inactive les facteurs de transcription FOXO qui induisent les gènes pro-apoptotiques. La voie NF-kappaB induit des protéines anti-apoptotiques incluant Bcl-xL, c-FLIP et les IAP.
Apoptose dans les maladies
Dans le cancer, l’apoptose est supprimée par de multiples mécanismes. Bcl-2 est surexprimé dans le lymphome folliculaire en raison d’une translocation chromosomique. Les IAP sont fréquemment augmentés. p53 est muté dans plus de la moitié des cancers. Ces défauts contribuent à la chimiorésistance. Les mimétiques BH3 tels que le vénétoclax, un inhibiteur de Bcl-2, ont transformé le traitement de la LLC.
L’apoptose excessive contribue aux maladies neurodégénératives. Dans la maladie d’Alzheimer, les peptides bêta-amyloïdes induisent l’apoptose dans les neurones. L’excitotoxicité dans l’accident vasculaire cérébral active les voies apoptotiques. Dans les maladies auto-immunes, l’apoptose défectueuse des lymphocytes auto-réactifs contribue à l’auto-immunité.
Autres formes de mort cellulaire
La nécroptose est une forme programmée de nécrose médiée par RIPK1, RIPK3 et MLKL. Elle est déclenchée lorsque la caspase-8 est inhibée, servant de mécanisme de secours pour la mort cellulaire. La nécroptose libère des DAMPs qui activent les réponses immunitaires. La pyroptose est une forme hautement inflammatoire de mort cellulaire programmée déclenchée par les inflammasomes, impliquant la formation de pores par la gasdermine D et la libération d’IL-1-bêta.
