Les seconds messagers sont de petites molécules de signalisation intracellulaires qui relaient et amplifient les signaux des récepteurs de surface cellulaire tels que les récepteurs couplés aux protéines G vers les cibles intracellulaires. Ils sont produits ou libérés en réponse à l’activation du récepteur et diffusent pour activer les effecteurs en aval.

AMP cyclique

L’AMP cyclique est synthétisé à partir de l’ATP par l’adénylyl cyclase, une protéine membranaire intégrale activée par G-alpha-s et inhibée par G-alpha-i. Les niveaux d’AMPc augmentent en quelques secondes après l’activation du récepteur et sont rapidement ramenés à la valeur basale par les phosphodiestérases qui hydrolysent l’AMPc en AMP. Le principal effecteur de l’AMPc est la protéine kinase A, qui phosphoryle les résidus sérine et thréonine sur les protéines cibles.

La PKA phosphoryle une large gamme de substrats, notamment des enzymes métaboliques telles que la phosphorylase kinase, la lipase hormone-sensible et la pyruvate kinase. Dans le noyau, la PKA phosphoryle le facteur de transcription CREB à la sérine 133, ce qui recrute le coactivateur CBP et active la transcription des gènes contenant des éléments de réponse à l’AMPc. Les protéines EPAC sont des effecteurs supplémentaires de l’AMPc qui activent la petite GTPase Rap1.

GMP cyclique

Le GMP cyclique est synthétisé à partir du GTP par la guanylyl cyclase, qui existe sous forme liée à la membrane et sous forme soluble. La GC membranaire est activée par les peptides natriurétiques tels que le peptide natriurétique auriculaire. La GC soluble est activée par l’oxyde nitrique, qui se lie à son groupe hème. Le GMPc est hydrolysé par des phosphodiestérases spécifiques.

Le GMPc active la protéine kinase G, qui phosphoryle des cibles impliquées dans la relaxation des muscles lisses, l’inhibition plaquettaire et la phototransduction. Dans le système visuel, le GMPc se lie directement et ouvre les canaux ioniques dans les photorécepteurs à bâtonnets. La voie de signalisation du GMPc est ciblée par des médicaments tels que le sildénafil, qui inhibe la PDE5 spécifique du GMPc, prolongeant la vasodilatation médiée par le NO.

Calcium

Le calcium est l’un des seconds messagers les plus polyvalents, régulant des processus allant de la contraction musculaire à l’expression génique. La concentration cytoplasmique de calcium est maintenue à environ 100 nanomolaires au repos, plus de 10 000 fois inférieure à la concentration extracellulaire. Ce gradient important permet un influx rapide de calcium par les canaux ouverts.

Les signaux calciques sont générés par deux mécanismes. L’influx depuis l’espace extracellulaire se produit par les canaux calciques voltage-dépendants, les canaux ligand-dépendants et les canaux opérés par le stock. La libération depuis les réserves intracellulaires, principalement le réticulum endoplasmique, se produit par les récepteurs IP3 et les récepteurs à la ryanodine. Le signal calcique est terminé par les ATPases calciques qui pompent le calcium vers le RE ou hors de la cellule.

Les effets du calcium sont assurés par des protéines de liaison au calcium. La calmoduline est la plus ubiquitaire, liant quatre ions calcium et subissant un changement conformationnel qui lui permet d’activer des protéines cibles, notamment les CaM kinases, la calcineurine et la kinase de la chaîne légère de la myosine. La troponine C assure la contraction musculaire déclenchée par le calcium dans le muscle strié.

Inositol trisphosphate et diacylglycérol

L’IP3 et le DAG sont produits simultanément par le clivage du phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate par la phospholipase C. L’IP3 est hydrosoluble et diffuse vers le RE, où il se lie aux récepteurs IP3 et déclenche la libération de calcium. Le signal calcique peut se propager sous forme d’ondes à travers la cellule et montrer des schémas spatiotemporels complexes, notamment des oscillations.

Le DAG reste dans la membrane plasmique, où il aide à recruter et activer la protéine kinase C. La PKC dépend également du calcium et de la phosphatidylsérine. Différentes isoformes de PKC ont des propriétés régulatrices et des distributions tissulaires distinctes. La PKC phosphoryle diverses cibles régulant la croissance cellulaire, la différenciation, l’apoptose et la sécrétion.

Phosphoinositides

Le phosphatidylinositol peut être phosphorylé aux positions 3, 4 et 5 du cycle inositol pour générer sept espèces différentes de phosphoinositides. Ces phospholipides sont concentrés dans des domaines membranaires spécifiques et servent de sites d’amarrage pour les protéines ayant des domaines de liaison aux phosphoinositides. Le PIP2 est le phosphoinositide le plus abondant dans la membrane plasmique. Le PIP3, généré par PI3K, recrute AKT et d’autres protéines contenant des domaines PH. Les phosphatases de phosphoinositides telles que PTEN et SHIP régulent négativement la signalisation de PI3K.

Oxyde nitrique

L’oxyde nitrique est un second messager gazeux unique synthétisé à partir de l’arginine par l’oxyde nitrique synthase. Il diffuse librement à travers les membranes et ne peut pas être stocké. Le NO active la guanylyl cyclase soluble en se liant à son fer hémique, augmentant la production de GMPc. La signalisation du NO est terminée par diffusion loin des cibles et par réaction avec l’hémoglobine. Le NO assure la vasodilatation, la neurotransmission et la défense immunitaire. La nitroglycérine utilisée pour l’angine est convertie en NO, tandis que le sildénafil prolonge la signalisation NO-GMPc.